Современные проблемы лечения хронических вирусных гепатитов
Д.м.н., доцент Скворцов В.В., к.м.н.Тумаренко А.В., Скворцова Е.М., Одинцов В.В.
Кафедра пропедевтики внутренних болезней ВолГМУ
Формирование гепатологии как отдельной научной и практической области медицины состоялось лишь в последние три десятилетия минувшего века. Достижения этих десятилетий по праву можно назвать выдающимися, однако "расширение наших знаний увеличивает границы соприкосновения с неведомым". В качестве доказательства достаточно привести лишь один пример. Повсеместное внедрение диагностики вирусов гепатитов В и С открыло грандиозную картину: HBV инфицировано 300-350 миллионов человек в мире, носителями HCV являются, по разным данным, от 170 до 500 миллионов. Следовательно, по крайней мере каждый десятый житель Земли инфицирован одним из этих вирусов.
В настоящее время мы знаем гепатиты, вызываемые вирусами A, B, C, D, E, F, G, TTV, SenV. Все они имеют различные пути проникновения в организм, свое клиническое лицо и исходы.
По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется примерно 50 млн. заболевших гепатитом В, от 100 до 200 млн. - гепатитом С. На сегодняшний день в мире насчитывается 350 млн. больных, инфицированных вирусом гепатита С ("носителей вируса").
Только в США зарегистрировано 4 млн. инфицированных вирусом гепатита С, из них ежегодно умирает 8-10 тыс. больных. В Европе число инфицированных HCV составляет 2% от всей популяции (5 млн. в Западной Европе), в России - от 3 до 4 млн. человек. ВОЗ прогнозирует, что к 2010 году показатель заболеваемости может утроиться.
Лечение вирусных гепатитов - проблема чрезвычайно трудная и неоднозначная.
Достижения в лечении вирусных гепатитов обусловлены как созданием новых препаратов, так и разработкой эффективных комбинаций, уже использующихся в клинической практике.
Интерфероны (ИФН) - группа гликопротеинов, действие которых связано с противовирусным эффектом - активацией (депрессией) клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующие синтез вирусной ДНК (РНК), и иммуномодулирующим эффектом - усилением экспрессии антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличением активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров.
К первому типу ИФН, действующему как ингибиторы репликации вируса, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и 1 подтип ИФН-β. Ко второму типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-γ.
Существует 3 класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека, фибробластный ИФН (ИФН-β) и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-α, получаемый по молекулярной технологии [27].
Среди рекомбинантных ИФН: ИФН-α-2а (Роферон А, Hoffmann la Roche, Швейцария), ИФН-α-2b (Интрон А, Schering Plough, США; Реаферон, Вектор-Фарм, Россия), ИФН-α-2с, а также лимфобластоидный ИФН-α (Веллферон, Glaxo Wellcome, Великобритания). В последние годы в клинике стали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия - PEG (конъюгированные ИФН-α), производимые в виде препаратов Пегасис (Hoffmann la Roche, Швейцария) и Пегинтрон (Schering Plough, США). Пегасис - это препарат ИФН-α-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля (ПЕГ) с молекулярной массой 40 кДа, а Пегинтрон - препарат ИФН-α-2-b, объединенный с молекулой ПЕГ с массой 12 кДа. Эти препараты обладают наибольшей противовирусной активностью [7].
Рекомбинантные ИФН-α являются в настоящее время основой лечения ХВГ В и С. Основным показанием для их назначения стало наличие репликации вируса, маркерами которой в крови являются: при HBV-инфекции - HBeAg, DNA HBV; при HCV-инфекции - RNA HCV.
Благоприятными прогностическими факторами у больных ХВГ B и C при проведении ИФН-терапии являются: длительность заболевания менее 5 лет, возраст менее 45 лет, отсутствие гистологических признаков цирроза печени, низкий уровень АЛТ, АСТ (не более 3-х норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные цифры сывороточного железа (17-22 мкмоль/л) [1,7,8,9,10].
Схемы применения короткодействующих препаратов ИФН-α можно разделить на три основных режима.
Режим высоких доз - по 10 млн МЕ в/м ежедневно до получения нормальных трансаминаз, затем по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение еще 6 мес.
Режим средних доз - по 5 млн МЕ в/м 3 раза в неделю в течение 2-3 мес, затем по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-12 мес.
Режим малых доз - по 3 млн МЕ в/м 3 раза в неделю в течение 3-6 мес.
Режим высоких доз чаще применяется при острых вирусных гепатитах. При ХВГ лечение начинают с режима средних доз; при плохой переносимости ИФН переходят на режим малых доз [8,9].
Оценка эффективности ИФН-терапии проводится по: нормализации уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), устранению маркеров репликации вирусов гепатитов В и С из крови и выраженности положительной динамики морфологических изменений ткани печени после курса лечения [6,7,11,12].
На фоне терапии ИФН-α могут наблюдаться побочные эффекты, такие как гриппоподобный синдром, развивающийся на 1-2 неделе лечения. Он может быть уменьшен переносом инъекций ИФН-α на вечерние часы. Кроме того, могут отмечаться диспепсические явления, инсомния, похудание, слабость, лейко-, тромбоцитопения и гипертиреоз [13]. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и могут быть устранены при подборе дозы [1,8,9].
Эффективность монотерапии короткодействующими ИФН-α невысока. Только у трети больных с ХВГ В и С достигается устойчивый вирусологический ответ на лечение ИФН-α (отсутствие репликации вируса, нормальный уровень АЛТ и АСТ через 6 мес после окончания терапии). В связи с этим большинство специалистов считает, что лечение ХВГ В и С не должно осуществляться одними только ИФН [7,9,12,14,15, 29, 33]. Очевидна необходимость одновременного использования разнонаправленных препаратов, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения.
С началом применения в клинической практике ПЕГ-ИФН-α открылись возможности для повышения эффективности лечения. Принципиальное преимущество ПЕГ-ИФН-α перед короткодействующими интерферонами - возможность их использования при циррозах печени, поскольку данные препараты не требуют для выведения высокосохранной печеночной перфузии [16]. Пролонгированные ИФН-α обладают меньшей антигенностью, они могут применяться у больных с заболеваниями сердца, почек и гемоглобинопатиями [17]. Использование ПЕГ-ИФН-α удобно и тем, что инъекции проводятся более редко. Введение осуществляется подкожно в дозе 1,5 мкг/кг массы тела всего 1 раз в неделю в течение 6-12 месяцев.
Публикации, отражающие эффективность Пегинтрона в сочетании с Ребетолом, говорят о высокой противовирусной активности этой комбинации в лечении ХВГ С. Еще более обнадеживают результаты, полученные при использовании препарата Пегасис [7].
В последние годы в лечении ХВГ привлекает внимание также отечественный препарат интерферона виферон.
Это комплексный препарат противовирусного и иммуномодулирующего действия. В состав препарата входят генно-инженерный интерферон-альфа-2, витамины Е и С, усиливающие противовирусный эффект и активизирующие систему интерферона.
Виферон стимулирует Т-клеточный иммунитет, восстанавливает иммунорегуляторный индекс, повышает активность естественных киллерных клеток, приводит к возрастанию фракции цитотоксических Т-лимфоцитов, активирует фагоцитоз.
В комплексной терапии ХВГ В и С у взрослых назначают виферон по 1 млн МЕ или по 3 млн МЕ (по 1 суппозиторию утром и 1 суппозиторию вечером) через 12 часов трижды в неделю через день в течение 6-12 месяцев.
Если после достижения первичной ремиссии возникает обострение заболевания, назначают повторный курс лечения вифероном продолжительностью 6 месяцев. При отсутствии ремиссии по окончании курса лечения дальнейшее применение препарата нецелесообразно.
Перспективным следует считать применение комбинированных схем терапии - одновременное назначение ИФН + индуктора ИФН (например, виферон + циклоферон) с целью предупреждения ускользания ремиссии.
Обнадеживающие результаты применения ламивудина - первого перорального препарата для лечения вирусных гепатитов с доказанной эффективностью - подвигло на разработку новых противовирусных соединений. Один из таких препаратов - адефовир, проходящий клинические испытания как в форме монотерапии, так и в сочетании с ламивудином. Наибольший интерес вызывает последняя комбинация, хотя безопасность длительного курса адефовира еще предстоит уточнить. Серьезные надежды возлагаются также на энтекавир, демонстрирующий противовирусную активность in vitro, в десятки раз превышающую таковую ламивудина.
Учитывая недостаточную эффективность монотерапии ИФН, интенсивный поиск привел к изучению в качестве средств для терапии вирусных гепатитов ингибиторов обратной транскриптазы и, в частности, аналогов нуклеозидов. Механизм их действия заключается в блокировании синтеза вирусных ДНК и РНК путем замены собой натуральных нуклеозидов и тем самым в торможении репликации вируса. Эффективность аналогов нуклеозидов уже доказана в отношении HSV, VZV, CMV и HIV. Некоторые из них оказались даже более эффективными при HBV-инфекции, чем при HIV или HSV.
К указанной группе препаратов следует отнести ламивудин, ацикловир, рибавирин, ребетол, рибамидил, видарабин, лобукавир, соривудин и др. Хорошие результаты получены при исследовании фамцикловира (пенцикловир), ингибирующего репликацию HBV. Исключительно высокой антивирусной активностью в отношении HBV обладают ациклические фосфонаты нуклеозидов - адефовир (PMEA) и тенофовир (PMPA) и их пролекарственные формы для перорального приема - адефовир дипивоксил и тенофовир дизопроксилфумарат.
Существенным шагом вперед в разработке лечебных подходов к хроническому гепатиту В явилось определение дифференцированной тактики терапии при инфицировании "диким" и мутантным по precore-области генома вирусами. Установлено, что в первом случае наиболее эффективен курс альфа-интерферона, в то время как во втором - длительное (в течение, как минимум, 1 года) назначение ламивудина. Доказано, что часто наблюдающееся появление YMDD-мутантов при лечении ламивудином не служит показанием для отмены препарата, поскольку даже в этом случае терапия обусловливает снижение гистологической активности гепатита и индекса фиброза, останавливая или существенно замедляя прогрессирование болезни.
Среди потенциальных кандидатов для лечения хронического гепатита В следует отметить новейшие нуклеозиды BMS-200475 (энтекавир), эмтрицитабин и клевудин, находящиеся на стадии клинических исследований.
Противовирусным средством нового поколения является производное глицирризиновой кислоты - вуасид, который рекомендуют использовать в начальном периоде острого гепатита С и при хронической HCV-инфекции. Разработчики препарата считают целесообразным его назначение в тех случаях, когда имеются противопоказания к лечению ИФН, в частности при лечении вирусного гепатита С во время беременности. Кроме того, помимо противовирусного эффекта вуасид повышает иммунитет и может применяться в комплексной терапии вирусного гепатита С.
В начальном периоде острого гепатита С представляется обоснованным назначение отечественного комплексного препарата "Фосфоглив", содержащего фосфатидилхолин и тринатриевую соль глицирризиновой кислоты, обладающего не только гепатопротекторными свойствами, но и противовирусной активностью.
Имеется широкий круг веществ, ингибирующих специфические функции в клетке. Одним из таких препаратов является гептазим, эффективно подавляющий размножение вируса гепатита С в культуре клеток. Гептазим специфически связывается с консервативной областью РНК HCV (поэтому он может поражать вирус любого генотипа) и расщепляет ее.
Клинические исследования проходит новый препарат ISIS-14803, нарушающий связывание РНК HCV с рибосомами.
Имеются сообщения некоторых фирм об успешном исследовании целого ряда препаратов, в основе механизма действия которых лежит их способность ингибировать протеазную активность белка NS3 (VRT-21493, Ro-32-6167, Ro-32-6168, WO 973654, WO 9736866, WO 9746237, WO 9746235, WO 9746236).
Получены предварительные данные о возможном применении беталейкина в терапии больных HCV.
Обнадеживающие результаты получены по применению интерлейкина-2 при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С, ранее не ответивших на монотерапию ИФН и получавших в качестве повторного курса интерлейкин-2.
Имеются сообщения о применении интерлейкина-2 отечественного производства у больных хронической HCV-инфекцией.
Проведенные клинические исследования групп индукторов ИФН различной природы (циклоферон, амиксин, криданимод, ридостин) показали, что их антивирусная активность в целом совпадает с ранее выявленной активностью экзогенных ИФН . Важное достоинство этих препаратов состоит в стимуляции синтеза собственного эндогенного ИФН, что делает применение этих препаратов более физиологичным.
Перспективным следует считать применение комбинированных схем терапии - одновременное назначение ИФН + индуктора ИФН (например, виферон + циклоферон) с целью предупреждения ускользания ремиссии, которая достигается в высоком проценте случаев сразу после лечения.
Принципиально новым подходом к лечению хронического гепатита В явилась разработка лечебных вакцин. Среди них выделяют три типа: рекомбинантные, Т-клеточные и ДНК-вакцины.
Эффективность первых двух типов вакцин уже оценена в пилотных исследованиях, результаты которых пока не позволяют рекомендовать их внедрение в клиническую практику. Пути усиления иммунного ответа связывают со снижением исходной вирусной нагрузки (комбинация с противовирусными препаратами) и с дополнительной иммуностимуляцией (комбинация с g-интерфероном, интерлейкином-12).
Особый интерес представляют плазмидные ДНК-вакцины, которые ввводятся внутримышечно и индуцируют иммунный ответ против антигенов, синтезированных in vivo. В экспериментальных исследованиях на мышах продемонстрирована не только длительная персистенция антител к HВsAg, но и мощный Т-клеточный ответ со стороны как цитотоксических Т-лимфоцитов, так и Т-хелперов 1-го типа. После получения доказательств безопасности ДНК-вакцин планируется исследование их эффективности у больных хронической HBV-инфекцией.
Наряду с поиском новых терапевтических подходов интенсивно разрабатываются более совершенные схемы профилактической вакцинации. Несмотря на всемирно признанную эффективность рекомбинантных дрожжевых вакцин, наличие значительного количества больных с генетически детерминированным низким уровнем иммунного ответа и с иммуносупрессией побуждает к разработке нового поколения вакцин.
Разрабатываемые варианты включают: preS-вакцины на основе клеток млекопитающих; полипептидные мицеллярные вакцины на основе HBsAg; экспрессию иммуногенных пептидов HBV на вакцинных вирусах; синтетические полипептиды, содержащие поверхностные или ядерные эпитопы; анти-идиотипические вакцины; оральную иммунизацию рекомбинантным продуктом гена Salmonella, содержащим эпитопы HBcAg. Вакцины, содержащие preS1 и preS2-S антигены, показали свою эффективность у 100% не ответивших на стандартную иммунизацию лиц старше 42 лет, у 92% больных на гемодиализе и у 40-49% больных после трансплантации сердца.
Короткий курс терапии интерфероном в сочетании с рибавирином при лечении острого гепатита С уменьшает риск хронизации в 2-3 раза (по данным М.В. Маевской, 2002 г., с 85 до 50%).
В последние годы в ряде европейских стран были официально зарегистрированы схемы тройной терапии хронического гепатита С, в которых наряду с альфа-интерфероном и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (амантадин, ремантадин и др.). Частота полного ответа при таком режиме лечения у пациентов с не 1b-генотипом HCV может достигать 70-75%. Вместе с тем нельзя игнорировать более высокую частоту побочных эффектов при назначении тройных схем, что побуждает к поиску эффективных и безопасных препаратов.
Перспективным направлением можно считать создание ряда высокоактивных химических соединений, блокирующих ферменты HCV - геликазу, протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу. Разработан также принципиально новый подход к лечению хронического гепатита С, когда в качестве объекта внешнего воздействия ("рибосомальные ножницы") выступает наиболее стабильная часть вирусного генома - core (ядерный) протеин. Результатом такого похода стало создание препарата "Heptozyme", проходящего клинические испытания.
Отсутствие идентифицированных нейтрализующих антител к HCV обусловливает отсутствие возможности предотвращения HCV-инфекции с помощью сывороточного иммуноглобулина. Созданию эффективной вакцины против HCV препятствует, наряду с указанным фактом, гетерогенность популяции вируса и трудность селекции вируса на тканевой культуре. Единственной животной моделью, пригодной для тестирования вакцин против HCV, является шимпанзе.
Несмотря на отсутствие возможности идентифицировать общий эпитоп вируса, против которого образуются нейтрализующие антитела, в области создания вакцины против HCV наметился определенный прогресс. В частности, создан рекомбинантный прототип оболочечного белка Е1/Е2, вакцина на основе которого предотвратила заражение вирусом 5 из 7 шимпанзе. Другой подход предусматривает создание рекомбинантного ядерного белка HCV с частичной делецией карбоксильного конца. Показано, что прототип данной вакцины индуцирует выработку антител к ядерному протеину. Наконец, предпринимаются попытки конструирования ДНК-вакцины.
Обнадеживает факт наличия больных, перенесших острый гепатит С и вылеченных от него. Расшифровка механизма клиренса вируса позволит сделать существенный шаг на пути создания вакцины.
В целом терапия вирусных гепатитов остается сложной и актуальной задачей на сегодняшний день. Можно утверждать, что будущее химиотерапии вирусных гепатитов принадлежит использованию комбинации лекарственных средств, что уже успешно применяется при ряде заболеваний вирусной (ВИЧ-инфекция) и невирусной этиологии (туберкулез, онкозаболевания).
Литература
1. Горбаков В.В., Абдуллаева Х.И., Раков А.Л., Урсов Р.Р. Современные представления о хронической HBV-инфекции //Гепатология. - 2003. - Љ2. - С. 54-63.
2. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М.: Медицина, 1998; 187 с.
3. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1998; 140 с.
4. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Амченкова А.М. Определение клеточной чувствительности к интерферонам (расширение показателей интерферонового статуса). Методические рекомендации. М., 1997.
5. Недогода В.В. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени // Новые лекарства и новости фармакотерапии. - 2000. - Љ 6.- С. 3-16.
6. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита // М.: "Гэотар Медицина", 1999. - С. 432.
7. Информационный бюллетень: "Вирусные гепатиты: достижения и перспективы". - 2002. - Љ1 (14). - С. 19-21.
8. Иоанниди Е.А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов // Новые лекарства и новости фармакотерапии. - 2000. - Љ8. - С. 3-6.
9. Материалы научно-практической конференции: "Гепатит С (Российский консенсус)". - М., - 2000.
10. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001. - Љ3. - С. 7-11.
11. Заболотняя Г.А., Петров В.А. Ламивудин в лечении хронического гепатита В // Новые лекарства и новости фармакотерапии. - 2000. - Љ 8. - С. 13-19.
12. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - Љ 5. - С. 57-60.
13. Недогода В.В., Скворцов В.В., Скворцова З.С., Мязин Р.Г. К вопросу о современной тактике лечения вирусных гепатитов // Лечащий врач. - 2002. - Љ 11. - С. 44-50.
14. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - Љ3. - С. 32-36.
15. Материалы Третьей Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням: "Вирусные гепатиты В, С, D: противовирусная терапия на рубеже веков". - М., 1999.
16. Павлов Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001.- Љ 3. - С. 2-6.
17. Петров В.А., Заболотняя Г.А. Индукторы интерферонов в лечении и профилактике вирусных инфекций //Новые лекарства и новости фармакотерапии. - 2000. - Љ8. - С. 7-12.
18. Применение индуктора интерферонов амиксина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов // Методические рекомендации. - М., - 1999.
19. Раков А.Л., Горбаков В.В., Хазанов А.И., Евтюхин И.Ю., Воробьев А.В. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных хронических гепатитов В // Гепатология. - 2003. - Љ 2. - С. 48-52.
20. Рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 - ронколейкин как иммунокорректор в лечении гнойно-воспалительных, инфекционных, онкологических заболеваний и в профилактике вторичного иммунодефицита // Методические рекомендации. - М., 2001. - С. 23-24.
21. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е. и др. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. - Љ1. - С. 40-44.
22. Фисенко В.П., Дрожжин А.П., Абидов М.Т. и др. Анализ наиболее перспективных исследований по созданию новых лекарственных средств. - НЦЭГКЛС, 2000. - 47 с.
23. Leung N.W.Y. Liver disease - significant improvement with lamivudine // Journal of Med. Virology. - 2000. - Љ61. - P. 380-385.
24. Lai C.L., Chien R.N., Leung N.W.Y. et al. A one year trial of lamivudine for chronic hepatitis B // New Eng. J. Med. - 1998. - Vol. 339 (2). - P. 61-68.
25. Malaguarnera M, Restuccia S, Motta M et al. Interferon, cortisone, and antivirals in the treatment of chronic viral hepatitis: a review of 30 years of therapy// Pharmacotherapy 1997;17(5):998-1005.
26. Mutimer D, Naoumov N, Honkoop P, et al. Combination alpha-interferon and lamivudine therapy for alpha-interferon-resistant cronic hepatitis B infection: results of a pilot study// J Hepatol 1998;28 (6):923-9.
27. Ouzan D, Babany G, Valla D. Comparison of initial and fixed-dose regimens of interferon-alpha2a in chronic hepatitis C: a randomized controlled trial. French Multicenter Interferon Study Group// J Viral Hepat. 1998;5 (1):53-9.
28. Poynard T, McHuchson J, Davis G et al. Impact of interferon alpha-2b and ribavir on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. AASLD, 1998; Submitted.
29. Puoti M, Rossi S, Forleo MA. et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alpha-2b in patients with human immunodeficiency virus infection// J Hepatol 1998; 29 (1): 45-52.
30. Roti E., Minelly R. et al. Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV-hepatitis treated with recombinant interferon-alpha // The American Journal Of Medicine. - 1996. - November, vol. 101. - P. 482-487.
31. Shiffman ML. Management of hepatitis C //Clinical perspectives in gastroenterology 1998; 6-19.