Армстронг Сью. Заимствованное время: наука о том, как и почему мы стареем

Армстронг Сью : другие произведения.

Заимствованное время: наука о том, как и почему мы стареем

Самиздат: [Регистрация] [Найти] [Рейтинги] [Обсуждения] [Новинки] [Обзоры] [Помощь|Техвопросы]

Ссылки:

Школа кожевенного мастерства: сумки, ремни своими руками

Оставить комментарий © Copyright Армстронг Сью Размещен: 11/08/2024, изменен: 11/08/2024. 717k. Статистика. Монография: Естествознание Скачать FB2		Ваша оценка:

Все мы большую часть своей жизни живем на время, взятое взаймы, на время, которое наша

мачеха-природа никогда не предназначала нам иметь.

Брайан Эпплярд

9781472936066_txt_print.indb 5

14.11.2018 15:13:53

Посвящаю моим сестрам, Джейн и Джули, которые поделились этим

все путешествие со мной до сих пор; и для Фреда,

кто присоединился ко мне на полпути

9781472936066_txt_print.indb 6

14.11.2018 15:13:53

Предисловие

Подумайте вот о чем: гренландская акула может жить более

400 лет и, по-видимому, остается физически здоровой и плодовитой до

конца. Или вот что: существует разновидность медуз, которые плавают в

Средиземном море и морях вокруг Японии, особи которых

способны возвращаться в личиночное состояние и вырастать во взрослую жизнь

бесчисленное количество раз. Другими словами, он биологически бессмертен.

То же самое относится и к гидре, знакомой многим из нас по нашим первым

урокам биологии, когда мы рассматривали капли воды в пруду под

микроскопом: ее тело полностью состоит из бессмертных

стволовые клетки и совершенно новую гидру можно регенерировать из

любого маленького кусочка, который отрубят. Эти последние два

существа, похоже, обладают даром вечной молодости и

энергии – и никогда не умирают от старости, насколько кто-либо знает

наверняка.

Вопрос о том, как именно и почему организмы – большинство из них,

особенно мы – стареют, веками мучил ученых, но

согласия до сих пор нет. Существует множество конкурирующих

теорий, начиная со встроенной теории устаревания " одноразовой

сомы " (которая в основном предполагает, что природа не

будет нам особенно полезна, когда мы выйдем из репродуктивного

возраста и не станем

мы не инвестировали в достаточно хорошие системы ремонта и

технического обслуживания, чтобы мы могли работать бесконечно) и

идею о том, что старение - это износ, подобный ржавлению автомобиля или

выветриванию брезентовой палатки, вплоть до тикающих часов

укорачивающихся теломер, которые измеряют продолжительность жизни наших

делящихся клеток, и идею о том, что старение и смерть

генетически запрограммированы и контролируются. Все большее число

уважаемых ученых даже считают, что старение - это болезнь,

и ее можно лечить. Некоторые заходят так далеко, что предполагают, что старение можно

" вылечить " , так что мы тоже потенциально могли бы жить вечно.

9781472936066_txt_print.indb 9

14.11.2018 15:13:53

10 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

Последняя идея – поиск " бессмертной жизни " – показалась мне настолько

невыносимо нарциссической, что я подумывал отказаться от

этой книги в самом начале. Но поскольку я уже забронировал билет

в Калифорнию (куда же еще?) и планировал встретиться с группой

ученых, когда возникли большие сомнения, я решил все равно поехать,

насладиться поездкой и принять решение, поговорив с некоторыми

ведущими людьми в области исследований старения, или геронтологии, как это называется.

Один из моих первых собеседников, когда его спросили, что он думает о

некоторые коллеги, которые утверждают, что мы находимся на грани

возможности продлить продолжительность жизни человека до 150, 500, 1000 лет и

более, ответили: " Я бы сказал, что они курят? " Направляясь

на очередную встречу в конце нашего интервью, он язвительно заметил,

‘ Пришли мне открытку, когда доберешься до этих обетованных берегов!

Хороший смех помог мне восстановить веру в мой проект, и я

с радостью решил продолжать. В ходе своих исследований

я познакомился с несколькими замечательными людьми, участвовал в увлекательных

дебатах и был вынужден противостоять собственным предрассудкам, поскольку я,

как и большинство из нас, подозреваю, воспринимал старение как нечто само собой разумеющееся как

неизбежный процесс, который нужно принимать и терпеть, если не

приветствовать. Но факт остается фактом: самым большим фактором риска для

множества заболеваний – от ригидности суставов, истончения костей

и упадка энергии до сердечной недостаточности, рака, инсульта, слабоумия

и постоянной потери слуха и зрения – является преклонный возраст.

Этот неопровержимый факт делает поиск

подробностей о том, почему и как дегенерируют наши тела и можем ли

мы вмешаться в этот процесс, в высшей степени стоящим

делом, поскольку старение населения мира продолжается,

а изменение климата является одной из самых серьезных проблем

двадцать первого века. Это имеет последствия для каждого

аспекта общества, начиная с того, как управляется наша экономика,

и предоставления товаров и услуг для удовлетворения потребностей каждого

это

потребности, связанные с нашей работой, политикой, отношениями

между поколениями и динамикой семейной жизни.

По мере того как мы постепенно выигрывали битву с

инфекционными и паразитарными заболеваниями, которые были основными причинами смерти

прошлых поколений, ожидаемая продолжительность жизни при рождении во всем мире росла.

9781472936066_txt_print.indb 10

14.11.2018 15:13:53

P R E FACT E 11

численность населения в целом возросла с 48 лет в 1955 году

до более чем 71 года сегодня, с, конечно, огромными различиями

между странами. Но что наиболее показательно, так это

меняющаяся форма популяций. В настоящее время число

людей в возрасте старше 65 лет во всем мире, как ожидается, впервые в истории человечества превысит тех, кто

моложе пяти лет, и,

по прогнозам, будет почти вдвое превышать число очень молодых людей

к 2050 году. Самым быстрорастущим сегментом населения

на самом деле являются очень пожилые люди, причем доля людей в возрасте 85 лет

и, по прогнозам, в период с 2005 по 2030 год этот показатель увеличится более чем на 150 процентов

по сравнению со 104 процентами для

лиц старше 65 лет и только на 25 процентов для лиц моложе этого

возраста. Ожидается, что к середине столетия число людей старше

100 лет увеличится примерно в 10 раз по сравнению с 2010 годом.

Главный вопрос заключается в следующем: на что будет похожа наша жизнь, когда мы

достигнем этого почтенного возраста? Независимо от того, насколько позитивен и

философичен человек в целом, нельзя игнорировать

свидетельства того, что для слишком многих из нас старость неприятна, жестока

и долгая. Сегодня пятилетняя девочка в Великобритании может рассчитывать

на то, что доживет чуть более чем до 80 лет. Но факты свидетельствуют о том, что

ее последние 19 или 20 лет, скорее всего, будут преследовать проблемы со здоровьем.

Для мальчика, родившегося в тот же период, ожидаемая продолжительность жизни составляет

чуть меньше 80 лет, но его ‘продолжительность здоровья’ составляет 63 года.

В провокационном эссе, написанном в 2014 году и объясняющем, почему он

надеется умереть в 75 лет, американский онколог Иезекииль Эмануэль

анализирует данные исследований и соглашается с

геронтологом Эйлин Кримминс из Университета

Южной Калифорнии в том, что " За последние 50 лет здравоохранение

не столько замедлило процесс старения, сколько замедлило

процесс умирания ’.

Сейчас, когда мне под шестьдесят, и я все еще счастливо плыву в

русле жизни, мне постоянно напоминают о

неумолимости старения скрипом моих суставов, когда я

9781472936066_txt_print.indb 11

14.11.2018 15:13:53

12 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

Я встаю с постели утром или выхожу из машины

после нескольких часов за рулем. Когда я задерживаюсь, чтобы размять затекшие

конечности, я думаю про себя: "О, если бы хоть капельку масла, какую я даю своему

мотоциклу, чтобы передачи работали плавно!" Я рассматриваю свою мать

как образец того, что, вероятно, ждет меня впереди, если я не

умру от внезапной катастрофической болезни. Подтянутая, позитивная, подвижная

и полная сил, когда ей перевалило за девяносто, я наблюдал, как на девятом и десятом

десятилетиях жизни она потеряла

зрение, слух, любимого спутника жизни и большинство

друзей и, наконец, рассудок. И когда я сидел с ней в последние годы ее жизни,

просто время от времени составляя ей компанию вместе с двумя моими

сестрами, я не мог развеять образ ее некогда яркого духа,

похожего на маленькую птичку, запертую в разрушенном здании, время от времени

бьющуюся крыльями в тоске о рушащиеся стены,

из которых она не могла найти выхода. "С меня хватит; почему

я просто продолжаю? " - жалобно спрашивала она в

моменты осознания. IT

это вопрос, который беспокоит нас с

возрастающей остротой по мере того, как проходят годы и перспективу

продолжительной дряхлости становится все труднее игнорировать.

Но что, если бы существовал какой–то общий механизм или

механизмы, лежащие в основе болезней пожилого возраста, - механизмы,

с которыми мы могли бы повозиться, чтобы предотвратить или отсрочить такие

калечащие состояния, чтобы мы могли оставаться здоровыми, активными

и независимыми до глубокой старости? Это реальное

обещание геронтологии. Однако послание заглушается

более причудливыми заявлениями ‘ имморталистов’ и

" трансгуманисты" – среди них, надо сказать, есть действительно

умные ученые

– озабочен достижением невероятного

долголетия и даже обманом самой смерти.

Средства массовой информации настолько обмануты подобными представлениями, что именно здесь общественные дебаты о

геронтологии – или геронауке, если дать ей последнее название, –

имеют тенденцию застревать. Очень реальный прогресс в выявлении и

устранении причин возрастных заболеваний был

проигнорирован, даже когда кризис становится очевидным для всех:

национальная служба здравоохранения Великобритании (NHS) не работает, а

9781472936066_txt_print.indb 12

14.11.2018 15:13:53

P R E FAC E 13

споры о том, кто должен оплачивать уход за пожилыми людьми и

каким образом, вызывают злобу.

На конференции по проблемам старения, состоявшейся в Нью-Йорке в июне

2017 года, Ричард Фараджер, профессор биогеронтологии из

Брайтонского университета, вывел слайд на экран

позади себя.

‘ Это не проверка зрения,

- язвительно заметил он,

указывая на график, показывающий пять уменьшающихся столбцов слева

направо. Самый высокий показатель был отмечен как " 715 миллиардов фунтов стерлингов: бюджет Великобритании " ;

следующий ниже

‘ 106 миллиардов фунтов стерлингов: NHS

’ ; следующий

" 42

миллиарда фунтов стерлингов: потрачено на людей 65 лет и старше ’ ; и следующий

‘ 10 миллиардов фунтов стерлингов: бюджет науки’ . Никто не мог видеть последнюю

колонку, которая была не больше точки.

" Это

исследование фундаментальной биологии старения’, - сказал он. " 0,2

миллиарда фунтов стерлингов. Трижды нахуй все. " Другими словами, мы почти ничего не тратим

на изучение распространенных причин заболеваний,

на которые уходит почти половина бюджета NHS.

Но моя книга не будет посвящена

политике старения, равно как и более странным аспектам

геронауки. Уже вышло несколько хороших книг,

посвященных вопросу "могли бы мы дожить до 150, 500, 1000

лет или больше – и хотели бы мы этого?". " набирайте вопросы.

Здесь я обращу свое внимание внутрь, поскольку я видел

сморщенный и кружевной старый мозг под микроскопом; наблюдал,

сильно увеличенный, за пожилыми иммунными клетками, которые потеряли

свои спутниковые навигаторы (GPS), пьяно двигающимися зигзагами к месту

травма; и видел старые кровеносные сосуды, похожие на потертую резинку для трусиков

, в витрине одного из магазинов Гюнтера фон Хагенса .

Выставки "Миры тела". Это образы старости глубоко

в наших телах, и они преображают. Но каковы

механизмы, которые производят эти эффекты? Следуя примеру

Фон Хагенса, я буду сдирать кожу

(образно говоря) и отделять сухожилия,

мышцы, кости и органы, чтобы найти ответы на то, почему и

как наша кожа сморщивается, волосы седеют, а

раны заживают гораздо дольше, чем когда мы были живы.

9781472936066_txt_print.indb 13

14.11.2018 15:13:53

14 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

были детьми; ответы на то, почему мы все больше и больше отстаем

от группы во время велосипедных прогулок и походов, и почему

слова ускользают от нас в решающие моменты разговора.

Учеными всегда будет руководить сильное любопытство, чтобы

объяснить мир вокруг и внутри нас, хотя бы и без какой-либо другой

цели, кроме увеличения объема человеческих знаний. Но для

многих геронтологов существует более насущное чувство цели.

Старение, говорит Том Кирквуд, который работает в этой области

с начала 1970-х годов, " является фундаментально важным процессом,

который лежит в основе одного из крупнейших социальных изменений на

планете ’ . Он и его коллеги в этой области не сомневаются,

что их исследования содержат ключ к спасению общества от

парализующие расходы на уход и нас, как отдельных людей, от

страшных и затяжных унижений преклонных лет.

" У меня такое чувство, будто я каждый день спасаю людей, тонущих

в реке", - сокрушался врач, работающий на переднем крае

ухода за пациентами в Национальной службе здравоохранения Великобритании. "Я спасаю столько людей,

сколько могу, но они продолжают прибывать. Это утомительно. В конце концов,

тебе просто хочется выбраться, пойти вверх по течению и остановить ублюдка,

который продолжает заталкивать их внутрь. "Это, в двух словах, то, что

стремится сделать и геронтология, и о чем эта книга

. Но я работаю над обширным полотном: каждая глава

сама по себе могла бы достойна книги, и все, что я могу надеяться сделать здесь, это

обрисовать широкими мазками некоторые из самых

интересных и важных тем, чтобы стимулировать более широкое любопытство

к вполне реальной перспективе более здоровой старости. Уже в

лабораториях по всему миру часы были переведены обратно на

разрушающиеся ткани, и жизнь была продлена

– часто

резко – у многих различных организмов. Биология

ясно говорит нам, что мы можем многое сделать, чтобы замедлить

и облегчить неумолимый процесс старения.

9781472936066_txt_print.indb 14

14.11.2018 15:13:53

С Ч А П Т Е Р О Н Е

Что такое старение?

биология беспокойна, она никогда не стоит на месте. Наши тела постоянно меняются

в ответ на сигналы изнутри, и

из внешнего мира. " В результате этого непрекращающегося

изменения, которое начинается с момента зачатия, - говорит биолог Ричард

Уокер, - старение, семя смерти, зарождается в каждом из нас

в тот день, когда нам дарована жизнь. В своей книге "Почему мы

стареем: понимание причины старения" Уокер описывает, как он

рос в Америке в 1950-х и 60-х годах, как восторженный

хиппи в погоне за юношескими идеалами, свободой и весельем. Но

в отличие от большинства своих сверстников, он испытывал глубокий страх, даже

неприязнь к старости.

" Одно из величайших чудес

молодости, - пишет он, - заключается в том, что действительно нет пределов для

того, чего, по мнению вашего разума, вы можете достичь. И вот однажды

вечером, когда я ехал в своей классической модели TF MG 1954 года выпуска

с опущенным верхом, излучая расцвет молодости в

теле и духе, я решил найти лекарство от старения. ’

Но вопрос тогда, как и сейчас, заключался в следующем: на каком этапе

непрерывные изменения в наших телах перестают быть конструктивными –

ведут ткани и органы к зрелости и оптимальному

функционированию, а организмы – к гармонии с их

окружающей средой - и вместо этого становятся разрушительными? Другими

словами, что такое старение?

" Старение - это универсальное, прогрессирующее и неотъемлемое

накопление вредных изменений", - говорит один геронтолог.

" Старение - это постепенный отказ систем поддержания здоровья

в наших телах", - говорит другой. " Старение – это болезнь, или, если хотите,

супериндром болезни", - говорит другой. " Я думаю, что

повреждение со временем - вот что такое старение на самом деле. " " Оно умирает

изнутри’.

9781472936066_txt_print.indb 15

14.11.2018 15:13:53

16 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

Без консенсуса или четкого определения того, когда

начинается старение, как это происходит и почему, ученые, изучающие

процесс, вынуждены стрелять по движущимся мишеням в тумане, пытаясь

разгадать правила игры, которая разыгрывается на

их глазах. Поэтому неудивительно, что борьба с

разрушительным воздействием возраста была сосредоточена на лечении отдельных

заболеваний

– такие состояния, как рак, сердечная недостаточность и

слабоумие, которые являются явными и недвусмысленными патологиями.

Почти нигде в медицинском образовании, не говоря уже о массовом

сознании, нет понимания того факта, что само старение

может быть проблемой – что эти болезни являются симптомами,

конечной целью – и что только потому, что старение является естественным

процессом, который неумолимо происходит со всеми нами, если мы избегаем ранней

смерти, это не означает, что оно является здоровым или неизлечимым.

Греческий философ и ученый Аристотель, живший в

четвертом веке до нашей эры, считал, что старение является результатом постепенного

охлаждения внутренних органов – другими словами, угасания

некоторого внутреннего пламени. Древние китайцы верили, что это было

результатом дисбаланса или потери жизненно важной эссенции, хранящейся в

почках, которая поддерживает все функции организма. Эта идея лежит в основе

традиционной китайской медицины сегодня, которая предписывает

иглоукалывание, специальные продукты питания и травяные отвары для восстановления

баланс организма между инь и ян - его пассивными и

активными жизненными силами – для поддержания здоровья и молодости. Точно так же все

виды современных практик, таких как йога, медитация,

массаж с ароматическими маслами и прием травяных настоев,

уходят своими корнями в древние верования и обычаи Индии

о том, как отразить нашествие времени.

Первая современная теория старения была предложена в

конце девятнадцатого века Августом Вайсманом, немецким

биологом, которого некоторые считают одним из самых

важных эволюционных мыслителей своего времени. Короче говоря,

Вейсман предположил, что наша биология не может

бесконечно противостоять постоянному шквалу оскорблений и травм

повседневной жизни, и что Природа

решение состояло в том , чтобы заменить

9781472936066_txt_print.indb 16

14.11.2018 15:13:53

Что произошло В I S AG E I N G ?

изношенные тела новыми, неповрежденными. Он придумал

идею о том, что наследование черт передается в

" бессмертные" половые клетки (сперматозоиды и яйцеклетки) и что клетки

организма, известные как соматические клетки, принимают на себя основную тяжесть жизненных

невзгод и имеют естественно ограниченный срок службы; как только организм

созревает и размножается, он начинает приходить в упадок.

Первоначально Вайсманн полагал, что старение и смерть

запрограммированы; что эволюционные силы выбрали

механизм смерти, который удалит поврежденных особей,

как только они выполнят свою основную цель передачи

дара жизни, чтобы предотвратить конкуренцию за пространство

и ресурсы со следующими поколениями.

" Изношенные

особи не только не представляют ценности для вида, - писал он

в 1889 году, - но они даже вредны, поскольку занимают место

здоровых. " Хотя теория целенаправленной,

запрограммированной смерти навсегда будет ассоциироваться с его

именем, на самом деле Вайсман начал сомневаться, когда сам

стал старше. Он изменил свои взгляды, предположив, что старые

особи не были той обременительной помехой, в которую он

первоначально верил, что их влияние на вид было

нейтральным; в конце концов, старение и смерть не могут быть запрограммированы,

но это результат постепенного износа тел, которые просто

выдыхаются в своем собственном темпе.

Эволюционные идеи доминировали в этой области на заре ее существования и

продолжают служить основой для многого из того, что происходит

в геронауке сегодня. В 1952 году британский биолог Питер

Медавар, получивший Нобелевскую премию в 1960 году за свою работу об

иммунной системе и отторжении трансплантата, написал статью, в которой изложил

свои теории о том, почему мы ухудшаемся с возрастом. Эволюция

происходит в результате случайных мутаций в ДНК яйцеклетки и

сперматозоидов. На протяжении эонов времени те мутации, которые приносят

пользу, увеличивая нашу способность к размножению, - это те, которые

выживают представители нашего вида, в то время как те, которые ослабляют нас,

увеличивая наши шансы умереть до того, как мы достигнем зрелости, или

слишком скоро после этого, чтобы произвести много потомства весной, вымрут.

9781472936066_txt_print.indb 17

14.11.2018 15:13:53

18 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

Однако не все гены экспрессируются на одном и том же этапе

жизни, и Медавар предположил, что возможно возникновение

мутации, которая не проявляет своих негативных последствий до позднего

возраста – возможно, даже после детородного возраста. Чем

позже в жизни проявляется генная мутация, тем слабее

способность естественного отбора устранить ее, и по этой

причине Medawar назвал пострепродуктивный период

‘ генетическая свалка’ . Вредные мутации позднего действия, которые

накопились в этой генетической свалке, по предположению

Medawar, являются движущими силами старения. Яркими примерами

таких вредных генов - помоек являются гены , ответственные за

болезнь Хантингтона и семейную болезнь Альцгеймера

с, оба из которых вызывают

смертельную дегенерацию мозга, которая обычно развивается в

более позднем возрасте.

Всего через пять лет после статьи Медавара, в 1957 году, американский

биолог-эволюционист Джордж Уильямс предложил

более глубокую и изощренную версию той же теории.

Один ген может оказывать множественное воздействие на организм, в зависимости

от того, где и когда он экспрессируется – явление, известное

как плейотропия. Эта универсальная характеристика генов помогает

объяснить, почему такой сложный организм, как мы с вами, может быть

произведен всего около 20 000 генов – едва ли больше, чем у

микроскопического червя Caenorhabditis elegans ( C. elegans ), который

так популярен в качестве модельного организма в биологических лабораториях.

Уильямс предположил, что генная мутация, которая оказывает

благотворное воздействие в раннем возрасте, может иметь вредные последствия

позже в жизни, и это он назвал " антагонистической плейотропией " –

уродливый биологический жаргон, которого невозможно избежать,

потому что он постоянно встречается в геронтологических

исследованиях. Как и в теории " накопления мутаций" Медавара,

вредные эффекты мутации были бы скрыты от

сил естественного отбора, потому что они не ставят под угрозу

воспроизводство. Или, как выразился сам Уильямс:

" естественный

отбор часто максимизирует энергию в молодости за

счет энергии позже и, таким образом, приводит к снижению

9781472936066_txt_print.indb 18

14.11.2018 15:13:53

Что произошло В I S AG E I N G ?

энергия (старение) во взрослой жизни. Неудивительно, что некоторые

окрестили это, более наглядно, " теорией последующей оплаты ‘ .

Уильямс привел два наглядных примера своей идеи. Один из них

связан с кальцием, циркулирующим в вашей крови. Вам нужно

это, чтобы свободно пользоваться этим, когда вы молоды, строить и

реконструировать свой скелет и быстро сращивать сломанные кости,

чтобы вы не были калекой и уязвимым. Это было бы

необходимо для выживания наших предков-охотников-собирателей.

Однако, когда вам исполняется 65 или 70 лет – что было так редко в

досовременные времена - весь кальций в вашей крови начинает

оседать в вашей сосудистой системе, и у вас происходит затвердевание

артерий, классическое состояние старости. Но это не имеет никакого

значения для сил эволюции: у вас уже будут

свои дети, и вы внесете свою лепту в развитие вида.

Другой пример, который Уильямс любил приводить, - это

тестостерон, половой гормон, ответственный за рост

простаты, железы у основания полового члена, которая поставляет

жидкость для защиты и питания сперматозоидов. Генетические варианты, которые

способствуют перепроизводству этого гормона, могут также стимулировать

чрезмерный рост предстательной железы, что у молодых мужчин

может увеличить их половое влечение и репродуктивный успех, давая

им преимущество в ставках естественного отбора. Но это

часто вызывает проблемы у пожилых мужчин – чаще всего,

с трудом

проблемы с мочеиспусканием, потому что это оказывает давление на

мочевой пузырь и отходящие от него трубки, и рак предстательной железы, поскольку

ошибки накапливаются в непрерывно делящихся клетках.

Перенесемся на 20 лет вперед, в конец 1970-х, и Том Кирквуд,

математик, занимающийся медицинскими исследованиями

заболеваний крови, задумался об одной из загадок

деления клеток, наблюдаемого в лабораторных чашках, а именно о том, что они неизбежно

стареют и умирают через определенный период времени. Его интерес

был вызван случайной встречей на работе с

молекулярным биологом Робином Холлидеем, который обратился к нему за помощью

в моделировании того, как могут накапливаться ошибки при копировании ДНК между

одним поколением клеток и следующим. Мог бы

9781472936066_txt_print.indb 19

14.11.2018 15:13:53

20 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

может быть, это ключ к старению в нас? Старение выходило далеко за рамки его

обычного внимания к крови, но Кирквуд оставался очарован.

Его чтение на эту тему в свободное время познакомило

его с идеями Августа Вайсмана, и по мере того, как его мысли

выкристаллизовывались, он разработал теорию старения, основанную на

различии Вайсмана между бессмертными зародышевыми клетками,

спермой и яйцеклетками, и смертными соматическими клетками организма. Он

опубликовал свою " теорию старения с использованием одноразовой сомы " в 1977 году в

журнале Nature .

В двух словах, аргумент звучит так: для организма,

живущего в естественном мире со всеми его опасностями, наиболее

важным соображением – биологическим императивом, если вам

нравится, – является то, чтобы он выжил достаточно долго, чтобы размножиться и

взрастить свое потомство, стремящееся к независимости. Поддержание

клеток в состоянии непрерывного деления для обеспечения того, чтобы они делали это

без ошибок, требует больших затрат энергии; в условиях, когда

ресурсы ограничены или добываются с трудом, имеет смысл вкладывать

наиболее значительные средства в поддержание зародышевых клеток посредством

жизнь которого передается дальше, а не для поддержания

сомы (тела), которая требуется только для того, чтобы продержаться до тех пор, пока оно не

успешно не запустит следующее поколение.

Короче говоря, сделать клетки бессмертными чрезвычайно дорого

с биологической точки зрения, и зачем беспокоиться о целых организмах, если они,

скорее всего, рано или поздно погибнут от несчастного случая, болезни или

хищничества в этом в высшей степени безразличном мире?

Естественный отбор связан только с выживанием

вида, а не индивидуума. Следовательно, говорит Кирквуд, только

наши зародышевые клетки – горнило жизни – бессмертны, в то время как

наши тела ‘ одноразовы ’ . Они постепенно стареют из-за

отсутствия инвестиций в оборудование для технического обслуживания.

Впервые я встретил Тома Кирквуда в 1990-х, когда снимал

документальный фильм о старении для радио BBC. Итак, вкратце

9781472936066_txt_print.indb 20

14.11.2018 15:13:53

Что произошло В I S AG E I N G ?

Февральским утром 2017 года я отправился поездом из своего

эдинбургского дома в его офис.

приехал в Ньюкасл, чтобы узнать

больше о теории одноразовой сомы – как он к ней пришел

и выдержала ли она испытание временем.

Кирквуд - спокойный человек, который удерживает ваше внимание

немигающим взглядом за стеклами очков в проволочной оправе, когда говорит

медленно, вдумчиво. Он родился в Южной Африке,

где его дед был низкооплачиваемым рабочим на

золотых приисках к востоку от Йоханнесбурга, а его отец, бросивший

школу в возрасте 14 лет, был человеком, сделавшим все сам. Родители Кирквуда

познакомились во время Второй мировой войны, когда его мать, выросшая

в Родезии, добровольно пошла медсестрой в военный госпиталь в

Найроби, куда его отца отправили с

фронта в Египте, страдавшего малярией. Во многом под влиянием

своего военного опыта Кирквуд-старший стал

активно заниматься проблемами межрасовых отношений у себя дома, в Южной

Африке, и сопротивлением националистическому правительству, которое

пришло к власти в 1947 году и в следующем году ввело

политику расовой сегрегации, известную как апартеид . В 1955 году

он перевез свою семью в Англию, где был назначен

первым профессором расовых отношений в Оксфордском

университете.

‘ Оксфорд в пятидесятые годы был прекрасным местом", - говорит Кирквуд.

" У нас был дом колледжа, который раньше представлял собой большой, ветхий

викторианский дом священника. В семье было шестеро детей, и

он всегда был открыт. К нам приезжали друзья и коллеги моего

отца со всего мира, но он специализировался

на африканистике, поэтому к нам приезжало много людей

из Африки – людей, которые позже стали главами

новых независимых государств бывшего Содружества. Так что это

была открытая семья, полная дискуссий

и идей. ’

Хотя Кирквуд получил степень по математике в Кембриджском

университете, он всегда интересовался

биологией, интерес, который долгое время питался в

9781472936066_txt_print.indb 21

14.11.2018 15:13:53

22 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

дикие, открытые пространства южной Африки, когда он рос. Поэтому не

удивительно, что старение как тема должно было ему понравиться

, поскольку математический и биологический подходы являются

взаимодополняющими дисциплинами в разгадке его глубоких тайн.

" Я очень живо помню, как я внезапно осознал

значение работы, которой я занимался последние пару

лет [с Робином Холлидеем]", - сказал он с улыбкой

воспоминания. " Это было в феврале 1977 года, холодной зимней ночью,

и я лежал в ванне и размышлял об этом, когда

внезапно я понял, что, конечно , работа показала, что

вы могли бы избежать распространения ошибок, если бы вложили

достаточно энергии в подавление ошибок ’.

Кирквуд тоже размышлял над

идеями Августа Вайсмана о различии между яйцеклетками и клетками тела

, и, лежа в ванне той февральской ночью, он

внезапно осознал, как сочетаются эти два направления мыслей.

" Стоило бы инвестировать [в качественное

подавление ошибок] в зародышевую линию. Действительно, вам пришлось бы делать это в

зародышевой линии … Если бы вы не эволюционировали для этого в

зародышевой линии, нас бы здесь сегодня не было ", - объяснил он. " Но

тогда для остальных клеток организма, возможно, это просто

слишком дорого. Подавляющее большинство животных в дикой природе умирают

молодыми – очень немногие из них доживают до того

возраста, когда старение само по себе является проблемой, – поэтому все, что вам нужно, - это

достаточный уход, чтобы поддерживать тело в приличной форме

[пока оно не размножится]. ’

Это было семя того, что

‘ одноразовая сома

" концепция.

Взволнованный, Кирквуд вылез из ванны и нацарапал свою

идею на листе бумаги, чтобы не забыть ее во время рабочей поездки

в Швецию на следующий день. Вернувшись, он поработал над

этим, а затем оформил это как научную статью, предлагающую новую

теорию. " Я был новичком в науке, и у меня не было преимуществ

традиционной научной подготовки", - объяснил он. " Поэтому я

хотел, чтобы этим руководили ключевые люди, которые бы без колебаний

сказали мне, что я сошел с ума – или что все это было

9781472936066_txt_print.indb 22

14.11.2018 15:13:53

Что произошло В I S AG E I N G ?

делалось раньше! Он провел идею мимо Робина Холлидея, мимо

Лесли Оргела, британского химика, известного своими теориями о

происхождении жизни, и мимо Джона Мейнарда Смита, которого

Кирквуд считал " величайшим биологом-эволюционистом

своего времени " , с которым у него уже был некоторый контакт.

" Им всем действительно понравилась эта идея, поэтому она была опубликована в

1977 году, и реакция на нее была довольно интересной", - сказал он

. " Пару лет спустя я был на своей первой международной

конференции по проблемам старения в Штатах. Был один американский

геронтолог, который немного выпил в баре, и он

ткнул меня пальцем в грудь и сказал: “Том, твоя статья в

Природа , мы сделали это с моим журнальным клубом

несколько месяцев назад

с моими учениками, и мы годами так много не смеялись! ”

Так что я не думаю, что идея сразу же загорелась ... ’

Теория Кирквуда порождает очевидный вопрос: если старение

а смерть - это последствия встроенного устаревания

–

стратегия инвестирования в поддержание

клеток организма ровно столько, сколько необходимо для обеспечения хороших шансов на появление следующего

поколения – вкладывают ли долгоживущие виды в поддержание

своего организма больше, чем короткоживущие виды? В 1977 году такие

вопросы не могли быть проверены. Но технологии развивались

с поразительной скоростью, так что сегодня исследователи могут наблюдать за тем, что

происходит в отдельных клетках в режиме реального времени. В 1999 году один из

аспирантов Кирквуда, Панкадж Капахи (с которым мы

снова встретимся позже в нашем рассказе), решил проверить теорию одноразовой сомы

для своей докторской диссертации. Он взял образцы кожи у

восьми различных видов млекопитающих с очень разной продолжительностью жизни,

вырастил их клетки в лабораторных чашках и бросил в них вредные вещества.

Предсказание состояло в том, что клетки долгоживущих видов

будут способны справляться с вредными веществами лучше, чем

короткоживущие виды, и это именно то, что увидел Капахи.

Журнальные клубы - это группы людей, которые собираются регулярно и

обычно неформально, чтобы критически оценить интересные статьи в

академической литературе, имеющей отношение к их дисциплине.

9781472936066_txt_print.indb 23

14.11.2018 15:13:54

24 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

‘ Теория была прекрасно подтверждена", - улыбается

Кирквуд.

Работа Капахи послужила ориентиром для

целой серии последующих исследований, которые различными способами проверяли эту

теорию, и они снова и снова подтверждали, что

существует фундаментальное свойство – что

долговечность достигается за счет инвестиций в более качественное

техническое обслуживание и ремонт ’.

В 2004 году ученые, работающие над эмбриональными стволовыми клетками,

сделали очень интересное открытие, которое еще больше подтвердило

теорию одноразовой сомы. Эмбриональные стволовые клетки могут быть

запрограммированы на превращение в любой тип специализированных клеток, который

требуется организму. Исследователи обнаружили, что эти

самые ранние предшественники всех других клеток, подобно зародышевым

клеткам, бессмертны: они тоже могут неограниченно размножаться.

Но что больше всего взволновало Кирквуда и the disposable

soma people, так это открытие, что в течение нескольких дней после того, как

эмбриональная стволовая клетка была запрограммирована на производство

специализированная клетка организма (процесс, известный как дифференциация ),

весь набор механизмов поддержания понижен.

Эти механизмы включают инструменты восстановления ДНК и

антиоксидантную защиту, которые защищают наши клетки от

вредных побочных продуктов метаболизма (сжигание сахаров для

производства энергии). " Для меня это был совершенно замечательный

момент", - говорит Кирквуд,

" потому что в оригинальной

статье о соме одноразового использования я предсказал, что

стратегия энергосбережения, которая уменьшит инвестиции в

подавление ошибок, должна применяться во время или примерно во время

отделения сомы от зародышевой линии. Пауза, пока

он оглядывается на прошлое, а затем усмехается. "Знаешь,

в науке очень мало моментов, когда можно сказать,

“ Я же тебе говорил! ” ’

Теория Кирквуда предлагает ответ на другой

интригующий вопрос: поскольку все животные состоят из

одних и тех же клеток, одних и тех же основных строительных блоков, почему существует

такое огромное разнообразие в продолжительности жизни у разных видов? Одноразовый

9781472936066_txt_print.indb 24

14.11.2018 15:13:54

Что произошло В I S AG E I N G ?

теория сомы предполагает, что степень инвестиций в

поддержание тела любого существа, а следовательно, и его продолжительности жизни,

определяется окружающей средой. Если его шансы на выживание

невелики, естественный отбор отдаст предпочтение версиям генов, способствующих быстрой зрелости и

размножению, по сравнению с

теми, которые задерживают эти жизненно важные события в жизни. Таким образом, мыши, которые

очень уязвимы для хищников, обычно живут в дикой природе всего

несколько месяцев, в то время как столь же крошечная

летучая мышь-пипистрелка, которая может уклоняться от хищников с помощью своей воздушной

акробатики, может прожить около 16 лет.

Хотя в этой спорной области науки все еще есть

свои критики, " теория одноразовой сомы " Кирквуда , которую он

совершенствовал на протяжении многих лет, обеспечивает правдоподобное

объяснение того, почему происходит старение, и основу для

многих идей, которые были разработаны с тех пор о том, как

такое случается. В 2013 году группа ученых, работающих над различными

темами, имеющими отношение к старению, решила составить список

" признаки старения " – характеристики пожилого организма,

которые " представляют собой общие знаменатели старения у разных

организмов, с особым акцентом на старение млекопитающих " –

чтобы помочь внести концептуальную ясность в эту область и направлять

исследования. При этом они взяли пример с книги

по исследованию рака, которая набрала обороты после

аналогичного исследования в 2000 году, когда два ученых- онколога,

разочарованные рассеянным подходом в своей области, составили

список из шести определяющих признаков (расширенный до 10 в 2011 году),

известный как " отличительные признаки рака " .

Определяя свои отличительные признаки старения, ученые,

возглавляемые Карлосом Ле Пез-Отеном из Университета Овьедо в

Испании, установили три основных критерия: что характеристика должна

проявляться при нормальном старении; что если она усугубится

в условиях эксперимента, это ускорит

нормальный процесс старения; и что если она улучшится

в условиях эксперимента, нормальный процесс старения

замедлится и продолжительность жизни увеличится.

9781472936066_txt_print.indb 25

14.11.2018 15:13:54

26 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

К девяти характеристикам, характерным для этого законопроекта , относятся:

•

Нестабильность генома. Это результат

накопления генетических повреждений на протяжении всей жизни и

может быть вызвано всевозможными факторами, внутренними и

внешними по отношению к клеткам, такими как ошибки в копировании

ДНК во время деления, активность токсичных побочных продуктов

производства энергии внутри клеток или физические,

химические или биологические угрозы извне.

•

Истощение теломер . Прогрессирующее укорочение

теломер, которые представляют собой защитные колпачки на концах

хромосом, часто описываемых как похожие на маленькие

пластиковые наконечники на шнурках. Каждый раз, когда клетка делится и

копируются ее хромосомы, несколько кусочков отсекаются

с концов, и теломеры становятся короче. Когда они станут

слишком короткими для стабильности хромосомы, клетка

перестанет делиться, и ее природа и функция

изменятся.

•

Эпигенетические изменения . Каждая клетка содержит полный

набор генов, содержащихся в нашей ДНК, но

отдельные гены активируются только тогда, когда и где

им нужно выполнять определенную работу. В противном случае они сидят там, в

ДНК, ничего не делая. Действие генов

управляется химическими соединениями и белками, которые

могут прикрепляться к ДНК, включать или выключать гены и

модулировать их активность. Вместе эти химические

соединения и белки составляют

‘ эпигеном ’

(имеется в виду

‘ за пределами генома

’), который на протяжении

жизни накапливает дефекты, которые, в свою очередь, влияют на активность

генов.

•

Потеря протеостаза . Клетки содержат огромное количество

белков, которые являются продуктами активированных генов

и которые выполняют почти все задачи в нашем организме.

Протеостаз - это процесс, посредством которого клетка наводит порядок

в этой потенциально неуправляемой толпе отдельных белков,

которые в остальном все сосредоточены на своих собственных целях.

•

Дерегулирование чувствительности к питательным веществам. Клетки

разработали изысканные механизмы для регулирования своего

9781472936066_txt_print.indb 26

14.11.2018 15:13:54

Что произошло В I S AG E I N G ?

поведение, направленное на то, чтобы максимально использовать доступные питательные вещества

для выработки энергии и обеспечения сырьем для

роста. Эти механизмы зависят от датчиков, которые

постоянно передают сигналы о состоянии организма.

питательные вещества

Статус.

•

Митохондриальная дисфункция . Митохондрии - это

батарейки клеток. Это органеллы, которые в большом

количестве присутствуют во всех клетках млекопитающих, за исключением зрелых красных

кровяных телец, и их основная задача - поглощать питательные вещества

(сахара и жиры) из клетки и расщеплять их для

производства энергии.

•

Клеточное старение . Клетки, которые нормально делятся, теряют

свою способность делать это после определенного количества делений,

что измеряется укорочением теломер на концах

их хромосом. Затем они вступают в состояние

постоянной остановки, известное как старение. Помимо

укорочения теломер, другие факторы, такие как непоправимое

повреждение ДНК или эпигенетические изменения, также могут

вызывать старение клеток.

•

Истощение стволовых клеток . Взрослые стволовые клетки - это

недифференцированные клетки, которые хранятся в резерве для восстановления и

поддержания организма. Они спрятаны

в большинстве тканей и органов и могут быть запрограммированы на

замену утраченных или поврежденных клеток в ткани, в которой они

обнаружены. С годами эти резервы истощаются.

•

Измененная коммуникация между клетками

организма . В первую очередь это результат хронического, низкокачественного

воспаления тканей.

Эти отличительные признаки описывают общие, универсальные

характеристики старения – и они служат надежными ориентирами

для различных исследователей, когда они засучивают рукава

и приступают к расследованию. Но то, что исследователи,

следующие любым из этих путей, разделяют со своими коллегами-

исследователями, идущими разными путями, - это желание узнать,

что запускает все это , или что и где находится

главные переключатели процесса старения.

9781472936066_txt_print.indb 27

14.11.2018 15:13:54

28 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

Размышляя о происхождении органической жизни, которая была

его навязчивой идеей, блестящий британский химик Лесли Оргел

назвал это

‘ хаотичная интеллектуальная территория

’ . Почти то же самое

можно было бы сказать и о старении. Но сочетание горящих,

а иногда и блестящих мозгов и быстро развивающихся

технологий дает нам некоторые захватывающие и важные

представления о том, что происходит глубоко внутри нашего тела, и

начинает понимать великие тайны старения

и смерти.

9781472936066_txt_print.indb 28

14.11.2018 15:13:54

Ч А П Т Е Р Т ВО

Износ?

он считает, что наши тела изнашиваются и поддаются

силам энтропии, как и все остальное, что мы видим вокруг

мы сами – наши машины, наши дома, наша мебель, наша одежда и

электроприборы, а также наши собаки, кошки и волнистые попугайчики,

а также цветы и деревья в наших садах – интуитивно

понятны большинству из нас, не обученных разбираться в подобных вопросах.

Он доминировал в области геронтологии в одной форме или

другом начиная с Август Вейсман развил свою теорию о

том, почему мы стареем в 1880-х годах. Но как это могло произойти?

В 1954 году американский биохимик Денхам Харман

задавался тем же вопросом и выдвинул "свободнорадикальную" теорию старения.

’ (это тоже в некоторой степени известно

сбивает с толку, поскольку

‘ теория окислительного повреждения

’ ). Это

предположило, что свободные радикалы – побочные продукты химических

процессов в нашем организме, включая обмен веществ, который

преобразует нашу пищу в энергию с использованием кислорода, - токсичны и

могут вызвать разрушение в наших клетках. У нас хорошая защита от

свободных радикалов, подавляющее большинство из которых деактивируется или

уничтожается специализированными клетками-поглотителями, в то время как поврежденные

клетки погибают и перерабатываются. Но по мере снижения эффективности процессов производства энергии

и обращения с отходами

эффективность

со временем свободные радикалы размножаются и наносят все больший ущерб.

Харман родился в 1916 году в Сан-Франциско, получил образование

химика и несколько лет проработал научным сотрудником

в нефтяной компании Shell. Но у него было глубокое любопытство

к жизни, и в возрасте 33 лет он вернулся в школу,

чтобы изучать медицину. Особенно его интересовало, почему

все умирает, и вопросы, поднятые атомной

бомбардировкой Хиросимы и Нагасаки США в августе

1945 года, дали ему ключ к разгадке. Во время бомбардировки очень

9781472936066_txt_print.indb 29

14.11.2018 15:13:54

30 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

мало что было известно о воздействии несмертельных доз

радиации на организм человека, и поэтому, когда Вторая мировая война

закончилась, Америка и Япония подписали совместное соглашение об изучении

воздействия атомных бомб, унесших жизни

примерно 130-230 000 японских граждан в течение

первых нескольких месяцев после нападения американских военных самолетов. Америка

была особенно озабочена поиском способов защиты солдат

и гражданского населения от последствий любых будущих конфликтов, в которых

могло быть задействовано ядерное оружие.

Исследователи обнаружили, что мыши, получавшие высокие дозы

радиации, вырабатывали огромное количество свободных радикалов,

которые подавляли их нормальную защиту и были

ответственны за токсическое действие радиации. Интересно, что

кроме того, эти токсичные частицы, по-видимому, преждевременно старели у мышей.

Харман был знаком с действием свободных радикалов в

неорганических материалах со времен работы в нефтяной промышленности. По мере того, как

он следил за исследованием их воздействия на живые

существа, он пришел к убеждению, что

причиной старения являются свободные радикалы,

вырабатываемые нашими собственными нормальными биологическими процессами. Это была революционная идея: свободные радикалы

обычно считались слишком токсичными, чтобы существовать естественным образом в

живых организмах.

Так что же это на самом деле? Свободные радикалы - это атомы, которые

в ходе химических реакций внутри клеток,

поддерживающих жизнь, теряют электроны и становятся крайне нестабильными.

Эти провинившиеся атомы вращаются внутри клеток до тех пор,

пока они не смогут восстановить свой электромагнитный баланс,

отрывая электроны от других атомов, часто запуская цепную

реакцию. Свободные радикалы

" гори, как порох, пока не будут повреждены

сотни тысяч [атомов] " , - сказал Михаил

Щепинов в интервью New Scientist . Они разрушают

мембраны и содержимое клеток. И из-за их

несбалансированного электрического заряда они

их также притягивает, как

магниты, к ДНК, где они прилипают к ленте генетического

материала и вызывают случайные мутации.

9781472936066_txt_print.indb 30

14.11.2018 15:13:54

Ш Е А Р А Н Д Т Е В А Р ?

Это воздействие на ДНК - палка о двух концах. Оно нарушает

активность генов и может вызывать рак и другие заболевания.

Но это также делает свободные радикалы ключевыми факторами эволюции, поскольку

именно благодаря естественному отбору, работающему над генетическими мутациями,

мы способны адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды. Свободные

радикалы способствуют возникновению перекрестных помех между клетками; они могут, при

определенных обстоятельствах, сделать клетки менее уязвимыми к

стрессу, и они могут даже играть определенную роль в борьбе с бактериями

и вирусами. Но в целом это плохие новости, и наш

организм выстраивает мощную защиту от них.

Клетки-мусорщики иммунной системы уничтожают почти все из них,

и именно постепенное накопление повреждений теми, которые

не устраняются вовремя, Харман предположил в качестве причины

старения.

Он подкрепил свою гипотезу, продемонстрировав, что

может увеличить продолжительность жизни лабораторных мышей до

30 процентов, дав им препараты для защиты от

радиации. Он также мог бы увеличить их продолжительность жизни, но не

так резко, дав им антиоксиданты, разработанные

для предотвращения окислительного повреждения. Относительная слабость

антиоксидантной терапии долгое время ставила Хармана в тупик и

в конце концов привела его к выводу, что большая часть свободных радикалов

образуется внутри митохондрий, клетки

это батарейки,

которые сжигают калории для производства нашей энергии и которые

непроницаемы для соединений, вносимых извне. В

1970-х годах он модифицировал свою теорию, предположив, что

митохондрии могут быть часами организма, определяющими, как

долго мы живем, в зависимости от того, насколько интенсивно работают наши батарейки

и какой износ они выдерживают.

Но его идеи воспринимались медленно, и Харман был

разочарованный фатализмом, который заглушил любопытство

–

как среди ученых, так и среди широкой общественности – о старении

как биологическом явлении, заслуживающем изучения. В 1970 году он

основал Американскую ассоциацию старения, чтобы дать толчок

серьезным исследованиям в этой области, а в 1985 году помог создать

9781472936066_txt_print.indb 31

14.11.2018 15:13:54

32 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

международная ассоциация биомедицинской геронтологии.

По мере того, как научное сообщество начало осознавать

возможности исследований старения, и в качестве доказательства

идей Хармана, накопленных с развитием все более

сложных технологий биологических исследований,

свободнорадикальная теория старения заняла центральное место, сильно

влияя на направление исследований вплоть до

двадцать первого века.

Харман принял близко к сердцу то, что узнал в лаборатории о

здоровом старении: он никогда не курил, умеренно пил,

следил за своим весом и много занимался физическими упражнениями, пробегая

3,2 км (2 мили) в день до 82 лет, и только потом замедлил

свой темп до ходьбы после того, как травма спины положила конец его беговым

дням. Он умер в 2014 году в возрасте 98 лет, но прожил достаточно долго, чтобы

увидеть, как его теория старения, основанная на свободных радикалах (или окислительных повреждениях), была

сброшена с пьедестала.

" Когда я пришел в эту область 20 лет назад, у моих коллег сложилось впечатление,

что теория окислительного повреждения

в значительной степени исчерпана", - сказал генетик Дэвид Джемс,

когда я посетил его в его офисе.

се в Университетском колледже

Лондон, где он является профессором биогеронтологии.

“ [Позиция

заключалась в том , что] " к настоящему времени было опубликовано так много статей

, что мы все согласились , что это должно быть правильно ” . Но

я подозреваю, что это народная теория. ’

Джемс известен тем, что раздвигает интеллектуальные границы

так же сильно, как и своей красочной историей жизни (друзья рассказывают о

бывшем панке, который работал на исландском рыбоперерабатывающем

заводе, проводил время с сандинистами в Никарагуа, копал

могилы в Гватемале и мотался по Советской России в

1980-х). Джемс считает, что теория окислительного повреждения

сохранилась из–за своей интуитивной привлекательности - как и идея,

которой так долго придерживались, что солнце вращается вокруг Земли, а не

наоборот, потому что в противном случае мы бы кувыркались

со всей Землей

содержание , когда наша планета мчалась

сквозь космос. ‘Потребовалось до пятнадцатого века, чтобы разработать

9781472936066_txt_print.indb 32

14.11.2018 15:13:54

Ш Е А Р А Н Д Т Е В А Р ?

это исключено", - комментирует он. ‘ Но так работает наука. Вы

начинаете с интуиции, основанной на здравом смысле, и

только проводя эксперименты, вы обнаруживаете, что те

вещи, которые кажутся такими интуитивными, на самом деле неверны. ’

Драгоценные камни не

т полностью отвергает теорию окислительного повреждения,

но утверждает, что с начала 2000-х годов лаборатории по всему

миру, включая его собственную, были

" проверил до

разрушения" теорию и ее предсказания и обнаружил, что они

недостаточны. В поисках истины ученым пришлось

продираться сквозь настоящий вихрь данных, полученных в результате

исследований на дрожжах, микроскопических червях, плодовых мушках и мышах –

традиционных рабочих лошадках среди модельных организмов для

биологических исследований

– у которых была отключена или усилена антиоксидантная

защита с помощью лекарств или генной

инженерии. " Критическая проблема, - говорит Джемс, - заключается в том, что если вы

манипулируете уровнями окислительного повреждения, вы должны увидеть

влияние на старение и продолжительность жизни. И было

сообщено о многих исследованиях, которые не подтверждали эту теорию. Включая

исследования на людях ... Эксперименты с людьми, принимающими антиоксидантные

добавки, и изучение показателей смертности, и это не

имело значения. В некоторых случаях прием антиоксидантов

на самом деле немного увеличивал показатели смертности. ’

Многие данные были спрятаны в малоизвестных журналах, которые читали

и понимали только гики. Но одна конкретная часть

исследования вызвала ажиотаж в СМИ, когда в престижном журнале было опубликовано то, что выглядело как

драматический эффект антиоксидантного препарата, вводимого лабораторным

червям

Наука

Гордон Литгоу и Саймон Мелов, в то время работавшие в

Манчестере. С тех пор двое ученых переехали в

Калифорнию, и когда я посетил Литгоу в Институте Бака

по исследованию старения – современном здании, просторном и

светлом, которое расположено в лесистой местности на вершине холма недалеко от Сан–

Франциско, - он достал со своей

полки толстую папку с вырезками из прессы и рассказал мне историю препарата, который резко

продлил продолжительность жизни его червей.

9781472936066_txt_print.indb 33

14.11.2018 15:13:54

34 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

" Би-би-си приехала и сняла документальный фильм; 4-й канал

снял документальный фильм … Это продолжалось три или четыре года,

этот постоянный интерес СМИ к этим ученым, которые

продлили жизнь с помощью лекарства ", - прокомментировал он. "Это был

антиоксидант, так что он превращал свободные радикалы во

что–то нейтральное, и мы думали, что происходит

детоксикация - черви были очень устойчивы к окислительному

стрессу. Литгоу и его команда могли бы отравить червей с помощью

высокотоксичного средства от сорняков Параквата – известного окислителя

за то, что они являются наиболее распространенным возбудителем самоубийств, особенно

среди обездоленных фермеров в Азии – и черви не

пронеслись бы ни на дюйм. Неудивительно, что средства массовой информации были взволнованы: казалось, что

ученые нашли ключ к старению, если не сам ключ, и

это был удивительно простой механизм.

Их коллеги-ученые тоже были заинтригованы, говорит Литгоу.

‘ Мой друг Дэвид Джемс из Университетского колледжа Лондона сказал,

“Можем ли мы попробовать эти соединения, потому что мы хотим

проверить гипотезу? ” И мы сказали: “ Конечно, вы можете;

давайте сделаем это! ” Проходит несколько месяцев, и он звонит и говорит,

“Я не могу заставить их работать! В наших руках они не продлевают срок службы

. ” Литгоу был встревожен и разочарован. Но

несмотря на героическую эффективность

орты и долгие мучительные дискуссии

между лабораториями в течение следующих нескольких лет о том,

как именно каждая группа проводила свои эксперименты, Gems и

другие, которые также тестировали препарат Литгоу и Мелова, не смогли

заставить его продлить жизнь их червей. Джемс даже попытался

перемолоть своих червей, чтобы доказать, что они приняли препарат на

вооружение, и измерить антиоксидантную активность экстракта,

которая, как он обнаружил, действительно была выше нормы. Но это

не повлияло на результаты его жизни, и в конце концов он

опубликовал свои выводы.

Противоречивые результаты заставили исследователей ломать

головы в недоумении, но все сводится к тому факту,

что "старение - это беспорядок. "Старение - это действительно запутанная биология", - говорит

Литгоу. Между причиной и

9781472936066_txt_print.indb 34

14.11.2018 15:13:54

Ш Е А Р А Н Д Т Е В А Р ?

это эффективно для живых существ, потому что, как правило, существуют резервные

системы, или же биология что-то придумывает, чтобы компенсировать

то, что выходит из строя. Сегодня лаборатория Литгоу является частью проекта, нацеленного

на стандартизацию исследований с использованием червей и проведение их

тестов с перспективными химическими веществами в трех широко разбросанных

объектах, чтобы обеспечить максимальную достоверность результатов перед

публикацией.

" Нам потребовалось полтора года, чтобы стандартизировать протоколы",

прокомментировал он. " У нас были бы эти мучительные телеконференции,

где мы говорили бы о том, как мы будем собирать червей и

класть их на тарелку … Мы приступили к этому, предполагая,

что почти любое различие будет важным. Мы подумали,

давайте все купим инкубаторы одинаковой марки и модели; давайте

купим агар для агаровых тарелок оптом, вырастим одну

большую партию червей и распределим их по лабораториям.

Таким образом, все, что было в человеческих силах, было стандартизировано. ’

В процессе контроля стольких переменных, о которых они

могли подумать, Литгоу и его коллеги недавно

обнаружили особенность биологии червей, которую они никогда не могли

предвидеть – и это вполне может быть ключом к пониманию того, почему

Gems и другие не смогли воспроизвести результаты манчестерской

группы с препаратом, продлевающим жизнь. Они заметили,

что определенные дикие штаммы червей, описанные как долгоживущие

в одном случае, когда они находились под наблюдением,

в другом случае будут отнесены к категории короткоживущих, хотя

они были из одной популяции, с одинаковым генетическим

наследием и выросли в одинаковых условиях. Некоторое время спустя

когорта из той же популяции червей вернулась

к своему долгоживущему образу жизни. Загадка

ученые из ed спросили

себя: могли ли эти странные находки быть связаны с

фазой Луны или временем суток, когда за ними

наблюдали? Или что-то связанное с техниками,

работающими с тварями? Но нет, во всех трех лабораториях наблюдался

один и тот же очевидный феномен – склонность к долгожительству в

одной точке и недолговечию в другой, но значительно,

9781472936066_txt_print.indb 35

14.11.2018 15:13:54

36 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

ничего промежуточного. " Что-то происходит во всех

трех лабораториях, что меняется, возможно, что-то в

метаболизме червей – мы понятия не имеем", - сказал Литгоу. " Это

как темная материя! Вы знаете, что темная материя существует,

потому что она влияет на другую материю, но ...’

На самом деле, неспособность воспроизвести впечатляющие результаты исследований

встречается гораздо чаще, чем можно подумать по

освещению в СМИ так называемых прорывов ( журналисты часто

не следят за историей, когда она становится запутанной или закрадываются сомнения

), и этот случай может преподать еще один урок:

неудача не обязательно подразумевает плохую науку или ошибки

любой из сторон; скорее, понимание того, что происходит

на фундаментальном уровне, все еще довольно ограничено. Это также напоминание о том,

что поиск универсальных правил в биологии чреват

подводными камнями и ложными обещаниями.

Теории окислительного повреждения / свободных радикалов был нанесен

еще один серьезный удар в 2009 году исследователями, работающими в

Медицинском центре Оклахомы. Арлан Ричардсон и Холли

ван Реммен изменили гены своих лабораторных

мышей так, что они вырабатывали переизбыток

антиоксидантов, которые очень хорошо справлялись со свободными

радикалами, но без какого–либо влияния на продолжительность жизни мышей.

Они также провели обратный эксперимент, работая с мышами, у

которых из ДНК были удалены гены двух наиболее важных антиоксидантов

. Конечно же, мыши получили

обширные повреждения своих клеток от свободных радикалов, но

без того, чтобы это сократило продолжительность их жизни – по крайней мере, не у

мышей, которые избежали развития рака в результате

повреждения.

После этого Арлан Ричардсон часто появлялся на

конференциях по геронтологии и ставил большой красный Крест напротив

гипотезы окислительного стресса, вспоминает Литгоу. " Он

делал это, чтобы быть провокационным, но все поле просто пошло прахом.,

“ О, ладно, тогда, я думаю, дело не в этом. Хорошо, что ж, мы можем

изучить другие вещи.

” Долгое время геронтология

9781472936066_txt_print.indb 36

14.11.2018 15:13:54

Ш Е А Р А Н Д Т Е В А Р ?

сообщество неохотно расставалось с краеугольным камнем

своего понимания старения, даже несмотря на то, что доказательств становилось все больше.

Но затем консенсус " внезапно лопнул, как мыльный пузырь",

говорит Дэвид Джемс. ‘ Это очень странно … Пятнадцать лет назад

вы ходили на собрания по проблемам старения и выступали с речью за речью,

ссылаясь все на окислительные повреждения. Теперь вы можете ходить

на конференции и почти ничего об этом не слышать. ’

Это не означает, что износ больше не рассматривается

как ключевые признаки старения – так оно и есть. Гордон

Литгоу по–прежнему заинтригован своим первоначальным экспериментом с

червями, в котором ему удалось

значительно продлить их продолжительность жизни, сделав их устойчивыми к окислительному стрессу -

эксперимент, который он повторил в гораздо более строго

контролируемых условиях и с тем же положительным результатом.

Но что является причиной и что следствием старения?

И какую роль играет окислительное повреждение? Немногие

сегодня можно было бы утверждать, что побочные продукты клеточных

процессов, которые поддерживают нашу жизнь, неумолимо ведут нас

к могиле.

В обзорной статье 2009 года, которая вызывает образ

канюков, кружащих, чтобы приземлиться и поклевать остов

теории окислительного повреждения, Гемс и его коллега-ученый

Райан Дунан приходят к выводу, что ее упадок

" представляет собой

захватывающее событие, знаменующее новое начало для

биогеронтологии. Пришло время начать думать о старении

по-новому ".

" Кризис теории окислительного повреждения был для меня важным

моментом’, - позже прокомментировал Дэвид Джемс. " Это было так,

как если бы ваш разум был освобожден от необходимости думать

всегда в терминах устранения повреждений. " Итак, где же

Гемс и другие сейчас ищут объяснения тому, как

мы стареем?

9781472936066_txt_print.indb 37

14.11.2018 15:13:54

9781472936066_txt_print.indb 38

14.11.2018 15:13:54

Ч А П Т Е Р Т Ч Р Е Е

Теломеры – измерение

продолжительности жизни клеток

способность парадигмы доминировать над мышлением и

слепые приверженцы других возможностей никогда не были

это лучше продемонстрировано, по крайней мере, в области старения, чем в

истории Леонарда Хейфлика и его открытии ограниченной

продолжительности жизни наших клеток.

Хейфлу Айку, изучавшему микробиологию в Университете

Пенсильвании, только исполнилось 30 лет, когда он поступил на работу в

Институт Вистар в Филадельфии специалистом по культивированию клеток –

навыку, которому он научился под руководством одного из

выдающихся специалистов в этой области в стране Чарльза Померана.

Основным направлением деятельности Wistar в то время были исследования вирусов,

особенно в целях разработки вакцин против

полиомиелита и других подобных бедствий. Вирусы - это абсолютные

паразиты, неспособные жить вне других живых клеток, чей

механизм они захватывают, чтобы создавать копии самих себя.

Работа Хейфла Айка заключалась в поддержании хорошего запаса клеток, на

которых можно было выращивать эти микробы.

Долгое время ученые, работавшие над разработкой

вакцины против полиомиелита, использовали клетки из почек обезьян для

культивирования своих вирусов. Но это было не идеально: их культуры

подвергались риску заражения всевозможными скрытыми

вредностями в клетках обезьян. Поэтому Хейфл Айк, ища более безопасную

альтернативу, приступила к попыткам культивирования клеток человека – и, в

частности, клеток человеческих плодов, которые не

подвергались воздействию внешнего мира и, вероятно, были нетронутыми.

Он получил свой запас эмбрионального материала от бывшего

коллега сейчас работает в Стокгольме, Швеция, где

менее брезгливо, чем в США, относятся к абортам и

9781472936066_txt_print.indb 39

14.11.2018 15:13:54

40 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

идея забора тканей у плодов. Ткани – в основном

из почек и легких – доставлялись по воздуху, упакованные

во льду, обычной почтой. Хейфл Ик срезал

тончайшие пластинки, которые пропитывал ферментами, расщепляющими

соединительную ткань, удерживающую клетки вместе, оставляя ему

чистые клетки для выращивания на агаровых гелях, питаемых его собственной

волшебной формулой питательных веществ. По мере того как клетки делились в

тепле инкубаторов, чтобы в конечном итоге покрыть поверхность

геля в стеклянных колбах, его техники делились

их помещают в новые флаконы и собирают урожай, чтобы снабдить

вирусологов. Запечатанные ампулы с клетками также были помещены в

морозильную камеру, чтобы приостановить их анимацию для последующего использования или

распространения в другие лаборатории.

Культивирование клеток из такой темпераментной ткани было

чрезвычайно кропотливым процессом. Хейфлуку это нравилось,

и со временем он обнаружил, что его клеточные линии пользуются большим спросом у

ученых во всем мире. Но по мере того, как его глубокие знания о

клеточных культурах росли, Хейфлок осознал, что в какой-то

момент клетки перестанут делиться и что это, по-видимому,

предсказуемое событие, которое происходит примерно после 50

удвоений популяции. Его особенно заинтриговал

тот факт, что клетки не умирали; они продолжали метаболизироваться

и могли жить в этом неделящемся состоянии год или больше.

Культивируемые клетки, переставающие расти и делиться, были знакомы

ученым-исследователям всего мира. Но догма в то

время заключалась в том, что такие клетки обладали способностью делиться

бесконечно, и что неспособность этого сделать указывала на техническую

ошибку

– к загрязнению, недостаточному питанию или плохому

обращению со стороны технических специалистов. Эта идея была выдвинута

Алексисом Каррелем, хирургом французского происхождения из Рокфеллеровского

института в Нью-Йорке, который был удостоен Нобелевской премии в

1912 году за новаторскую технику сшивания разорванных кровеносных

сосудов. Предполагалось, что Каррель сохранил ткани сердца

куриного эмбриона живыми в птичнике более 20 лет,

регулярно снабжая его питательными веществами. Никто другой не смог

9781472936066_txt_print.indb 40

14.11.2018 15:13:54

Т Е Л О М Е Р Е С 41

мы были близки к повторению его эксперимента, и были выдвинуты всевозможные

объяснения необычайного

долголетия его культуры

– включая идею о том, что его

технические специалисты, опасаясь быть привлеченными к ответственности за уничтожение

драгоценных клеток выдающегося хирурга, которые он объявил

вечными, тайно заменяли их всякий раз, когда

они умирали. И при этом они непреднамеренно создавали мощный миф,

делая это!

Но личные наблюдения Хейфла Ика за клетками, которые перестают

делиться после определенного количества делений, посеяли в его сознании серьезные

сомнения: ему это показалось внутренней

характеристикой клеток – даже естественным процессом старения, –

а не чем-то экологическим, и он заручился помощью

цитогенетика

Пол Мурхед, чтобы проверить свою теорию. Двум

ученым нужно было исключить возможность того, что измененное

состояние клеток было вызвано загрязнением микробами,

или какой-то неизвестной особенностью культуральной среды. Они

смогли отличить женские клетки от мужских по

их хромосомам. Поэтому они поместили несколько женских клеток,

которые завершили 10 циклов деления, во флакон с

мужскими клетками, которые уже прошли 40 циклов. Как

и ожидал Хейфл Айк, они с Мурхедом обнаружили это после того, как

еще через 20 циклов только женские клетки оставались

сильными; более старые, мужские, клетки находились в странном " покоящемся"

состоянии. Все они жили в одинаковых условиях, так что это

явно не имело отношения к их окружающей среде,

и Хейфл Айк и Мурхед представили свои выводы в

Журнал экспериментальной медицины – " Кадиллак журналов"

для клеточных биологов, согласно Хейфл айк.

Редактор журнала, вирусолог Пейтон Раус, сам был

готов стрелять в священных коров в области рака

Цитогенетика - это изучение структуры, локализации и функции

хромосомы в клетках.

9781472936066_txt_print.indb 41

14.11.2018 15:13:54

42 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

исследовал – и получил Нобелевскую премию за это благодаря

открытию вирусов, вызывающих опухоли, первоначально среди

кур. Но теория Хейфл Ика была слишком сложной задачей для

Рауса. “ Вывод о том, что гибель клеток происходит из-за ” старения

на клеточном уровне", особенно опрометчив", - написал он в своем довольно

высокомерном письме с отказом. " Самый важный факт, который

был получен при культивировании тканей за последние пятьдесят лет, заключается в том, что клетки,

изначально способные к размножению, будут делать это бесконечно, если

им будут предоставлены правильные условия in vitro.

Статья Хейфла Айка и

Мурхеда была в конце концов опубликована в декабре

1961 года в более скромном журнале Experimental Cell Research .

(Стоит отметить , что статья была принята журналом

без исправлений

– редкое явление в научной

издательской деятельности и свидетельство ее качества, несмотря на

отпор Рауса ).

Чтобы убедить многих скептиков, Хейфлок предложил

снабдить их таблицами клеток вместе с предсказаниями,

основанными на его собственных расчетах, о том, когда они перестанут

делиться. Его способность точно прогнозировать эти события

открылась многим исследователям

"они обратили внимание на то, что все это время было у

них под носом, но что они ошибочно списали

на техническую ошибку. То, что он правильно определил

как естественную продолжительность жизни клеток, сегодня известно как

предел Хейфла Ика, и это стало одной из самых популярных областей исследований в

геронтологии.

Однако для самого Хейфла Айка это была чрезвычайно

ухабистая поездка. В своей книге "Торговцы бессмертием" автор

Стивен С. Холл описывает, как ученый был

втянут в ожесточенный спор с Институтом Вистар по поводу

права собственности и интеллектуальной собственности на свою самую

важную клеточную линию, известную как WI-38. Когда в 1968 году он покинул

the Wistar ради работы в Стэнфордском университете в Калифорнии,

упрямый Хейфлок по наитию забрал из лаборатории сотни

ампул "своих " клеток, хранившихся в огромной серой

канистре с жидким азотом, которую он поставил между

9781472936066_txt_print.indb 42

14.11.2018 15:13:54

Т Е Л О М Е Р Е С 43

его дети на заднем сиденье его машины во время долгой поездки на запад

через Соединенные Штаты.

Хотя ему удалось создать со своими клетками загруженную лабораторию в Стэнфорде

, последствия ограбления десятилетиями преследовали его

карьеру и семейную жизнь и вызывали сильный стресс.

Спор закончился в 1981 году, когда Хейфл Айк принял

внесудебное урегулирование от Национальных институтов

здравоохранения (NIH), на которые он подал в суд за рейдерский захват его Стэнфордской

лаборатории и присвоение запасов его сотовых телефонов, обвинив его в

краже государственной собственности и продаже ее с целью личной

выгоды. Федеральное правительство, наконец, признало за Хейфлом Иком

право собственности на WI-38 и его право сохранить свои доходы

от продажи ячеек. Сегодня у него все еще есть та драгоценная

канистра с ячейками WI-38, которую он, как ни странно, хранит у себя дома в

гараже. Рядом с ним находится контейнер, содержащий клетки,

полученные из амниотической жидкости, в которой купалась его

дочь Сьюзен в утробе матери, а также

раковые клетки простаты из опухоли, которая в конечном итоге убила его

бывшего босса и наставника Чарльза Померана.

Стивена Холла повел посмотреть на драгоценный тайник

Хейфл Айк, которого он изображает в своей книге как вежливого,

теплого, но сложного и несколько вспыльчивого человека,

" однако наиболее заметной физической чертой, возможно, является

постоянный скол на его плече, почти костный нарост

горечи и негодования по поводу того, как с ним обращались

во время его научной карьеры. Другой из его коллег с любовью

описал его как " милого старого ворчуна и такого

крутого, что они превратят его в Бовриля, когда он умрет ’.

Открытие Хейфл Айк, изменившее правила игры в 1961 году, подняло

очевидный вопрос: как клетки узнают, когда они

достигли своего предела? Как они отмеряют свои

дни? Еще в 1930-х годах американский ботаник

и цитогенет Барбара Макклинток заметила, что

хромосомы без своих концевых частей становятся " липкими" и

имеют тенденцию прикрепляться друг к другу или разрушаться.

9781472936066_txt_print.indb 43

14.11.2018 15:13:54

44 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

Она выдвинула гипотезу, что хромосомы обычно имеют

защитные наконечники, которые поддерживают их аккуратность и раздельность. Этим

гипотетическим кончикам было дано название " теломеры", полученное

от греческих " телос " (конец) и " мерос" (часть), коллегой

ученого Германа Мюллера, который наблюдал ту же

проблему с явно укороченными хромосомами, имеющими

тенденцию слипаться. Но прошло еще пару

десятилетий , прежде чем Фрэнсис Крик и Джеймс Уотсон задумались

над дразнящими образами , созданными Розалиндой Франклин

Рентгеновская кристаллография - выявила структуру ДНК

и проложила путь к детальному исследованию хромосом.

И еще 25 лет должно было пройти, прежде чем природа

теломер – гипотетических кончиков Макклинтока – была открыта

Элизабет Блэкберн, работавшей тогда в Йельском университете в Нью

Хейвене, штат Коннектикут.

Родившийся в Хобарте, Тасмания, Блэкберн был одним из семи

детей, происходивших из семьи медиков и ученых,

насчитывающей несколько поколений с обеих сторон.

Семейный дом и сад, сначала в крошечном городке Снаг на

побережье недалеко от Хобарта, а затем в Лонсестоне на севере

Тасмании, кишели домашними животными всех размеров, начиная от

золотых рыбок и головастиков во все более вонючих банках и заканчивая волнистыми попугайчиками,

курами, кошками и собаками. А маленькой девочкой она собирала

муравьев и медуз, играя на улице.

" Возможно, биология

казалась мне в детстве самой интересной из наук, возникшей из-за увлечения животными", -

написала Блэкберн в своем автобиографическом очерке, посвященном

получению Нобелевской премии по медицине в 2009 году за ее

работу о теломерах. ‘ Я был очарован как визуальным

воздействием науки через научные книги, написанные для молодежи

, так и представлением о романтике и благородстве

научных поисков. ’ Ее ранний опыт в мире

9781472936066_txt_print.indb 44

14.11.2018 15:13:54

Т Е Л О М Е Р Е С 45

наука может только усилить такие настроения. После

получения степени по биохимии в

Университете Мельбурна она осталась, чтобы получить степень магистра, и пишет о своем

профессоре: " Фрэнк Херд научил членов своей лабораторной группы

радости и эстетике исследований. Он сказал, что, по его мнению, каждый

эксперимент должен обладать красотой и простотой

сонаты Моцарта. Его лабораторная группа, в которой доминировала его

сильная личность, была сплоченной, и иногда мы

выезжали в холмистые районы за пределами Мельбурна, все вместе набившись в его

машина, по радио в машине громко играет Моцарт, чтобы устроить

пикник на свежем воздухе среди деревьев и полевых цветов. ’

Блэкберн защитил докторскую диссертацию в столь же непринужденной и

неформальной лаборатории британского биохимика Фреда Сэнгера в Кембриджском

университете в Великобритании. Сэнгер был пионером метода

секвенирования ДНК, который произвел революцию в технологии и

принес ему вторую Нобелевскую премию (он всего лишь один из четырех

людей, когда-либо получавших вторую Нобелевскую премию). Его методика

была использована в проекте "Геном человека" для расшифровки

руководства по эксплуатации для нашего вида.

Используя навыки, полученные в лаборатории Сэнгера, Блэкберн,

тогда работавший в Йельском университете и работавший с крошечным одноклеточным организмом,

распространенным в пресноводных прудах, открыл природу

теломер. " Изучение организмов на молекулярном уровне было

совершенно захватывающим, потому что это означало переход от работы

натуралистом, что было своего рода наукой 19 века, к

сосредоточенности и действительно проникновению в суть этих

молекул ", - сказала она в интервью журналу Discover. журнал.

"Мы знали, что они несут генетический материал и что концы

хромосом защищены особым образом. Но что

это значило? Вы понятия не имеете. Это было похоже на то, что ты

пытался взглянуть на что-то с высоты 400 000 миль

[644 000 км]. Вы могли видеть пятнышко на Земле, но вы

понятия не имели, что если вы направите на него взгляд, то это будет кошка.

Исследование теломер было особенно захватывающим, потому что,

‘ С молекулярной точки зрения, это была неизведанная территория.

9781472936066_txt_print.indb 45

14.11.2018 15:13:54

46 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

Блэкберн обнаружила, что эти образования, теломеры, состоят

из коротких последовательностей ДНК, повторяющихся несколько раз –

обычно от 20 до 70 раз у ее крошечных прудовых

существ

– утрамбовать и упаковать в белковую оболочку.

Более того, она заметила, что теломеры не копировались

вместе с остальной ДНК во время деления клетки, а

по-видимому, добавлялись к хромосомам впоследствии.

Блэкберн прошла очень долгий путь с тех пор, как Макклинток впервые

предположила о существовании этих заглавных букв, и она опубликовала свои выводы

в 1978 году. Но

как функционировали теломеры, оставалось

загадкой. Это она разработала в сотрудничестве с Джеком

Шостаком из Гарвардской медицинской школы, который задавал связанные с этим

вопросы о своем модельном организме, дрожжах, и который навострил

уши, когда Блэкберн рассказала о своих открытиях с

обитателями пруда на научной конференции в 1980 году.

Смешивая и перемешивая геномы своих экспериментальных

моделей в лабораторных чашках и наблюдая за тем, что происходило во время

многих клеточных делений, двое ученых обнаружили, что когда

ДНК копируется во время деления, теломеры эффективно

действуют как буферы в конце линии для копировального аппарата,

который проходит вдоль лент ДНК. С каждым делением

часть теломер отрывается . И когда этот колпачок становится

слишком коротким, чтобы защитить хромосому от повреждений, клетка

перестает делиться и становится стареющей.

Но это оставляло интригующий вопрос о том, как, если они не

копируются вместе с остальной ДНК, образуются теломеры

, если они не скопированы. Эта часть головоломки встала на свое место несколько

лет спустя, когда Блэкберн переехала в собственную лабораторию

в Калифорнийском университете в Беркли. Когда вы

"я

работаю в науке", - сказала она в своем выступлении на YouTube для iBiology

журнал, наступает время, когда ты

"вы пытаетесь

интерпретировать то, что вы наблюдали, в свете

устоявшихся принципов", но это просто не сработает. Ты просто больше не можешь

запихивать это в эту коробку и должен сказать: " Что ж,

давай рассмотрим какие-нибудь другие возможности’.

9781472936066_txt_print.indb 46

14.11.2018 15:13:54

Т Е Л О М Е Р Е С 47

Один из Блэкбернов

аспирантка Кэрол Грейдер,

решила работать над своей докторской диссертацией о тайне

того, как образуются крошечные фрагменты повторяющейся ДНК. После

путешествия по изрядному количеству тупиков, так

знакомых ученым-исследователям, она и Блэкберн решили

проверить догадку о том, что в клетках должно быть какое-то неизвестное вещество,

специфическая работа которого заключается в создании этих защитных колпачков

на хромосомах. Грейдер поместила фрагменты ДНК

своих обитателей пруда в пробирку вместе с

запасом рыхлых, случайных строительных блоков теломер.

Когда она начала свое исследование, все фрагменты ДНК

были одинаковой длины, и она радиоактивно пометила

строительные блоки теломер, чтобы она могла видеть, что

произошло с ними в ее смеси.

Шел 1984 год, и Грейдер

должно быть, ее любопытство и

приверженность своим исследованиям были очень велики, потому что

она отправилась проверить результаты своих экспериментов на Рождество

. Она обнаружила, что строительные блоки были рассортированы

в соответствующие последовательности для образования теломер и

были присоединены к фрагментам ДНК, которые теперь были

разной длины. Это было первым доказательством того, что

действительно действует неизвестное вещество, и

двое ученых дали этому веществу название теломераза. Со

временем стало ясно, что Блэкберн, Грейдер и Шостак

они обнаружили в своих сверхпростых модельных организмах

некоторые фундаментальные механизмы, которые действуют в огромном

разнообразии земных организмов.

эти существа, включая нас и троих

разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2009 году.

За прошедшие годы ученые выяснили, что длина

наших теломер в определенной степени определяется нашими

генами и что она варьируется от одной ткани и органа к другому

в нашем организме, поскольку скорость клеточного деления также варьируется между

тканями. Клетки нашего кишечника, например, быстро делятся и

заменяются примерно каждые четыре дня из пула стволовых

клеток, ответственных за поддержание тканей, в то время как оборот

9781472936066_txt_print.indb 47

14.11.2018 15:13:54

48 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

время для клеток печени составляет от шести месяцев до года. Ученые

узнали также, что теломераза, которая строит и поддерживает

теломеры, активна на протяжении всей жизни только в наших "бессмертных"

зародышевых клетках (сперматозоидах и яйцеклетках), в стволовых клетках и в костном

мозге, снабжающем клетки крови, но в большинстве других клеток организма она выключена.

Теломераза, однако, может быть

одной из движущих сил рака, когда мутантным генам удается

включить ее снова, помогая клеткам избежать старения, независимо от

состояния их ДНК, и продолжать свой

безудержный рост.

Так могут ли теломеры, тикающие часы, которые отмеряют

продолжительность жизни наших клеток, содержать ключ к тому, как мы стареем? Безусловно,

укороченные теломеры и активность теломеразы вовлечены

в ряд основных возрастных заболеваний, помимо

рака, включая болезни сердца и легких, диабет и

слабоумие. И есть состояние, называемое

врожденным дискератозом, которое вызвано мутациями в генах теломеразы

, и которое иногда классифицируют как прогерию – или

синдром преждевременного старения – потому что оно лишает носителей

в очень молодом возрасте подвержен недостаточности костного мозга,

проблемам с легкими, остеопорозу, глухоте, поседению и выпадению

волос и кариесу, помимо более распространенных, более мягких

симптомов аномальной пигментации кожи и роста пальцев и

ногтей на ногах.

Истирание теломер - один из признаков старения

упомянутый в

Глава 1

, и их длина может быть

показателем возраста человека при определенных обстоятельствах. В

конце 1990-х и начале 2000-х идея о том, что усовершенствование

теломеразы может быть использовано для лечения рака, а также для

восстановления сил уставшим клеткам и продления жизни, вызвала много

шума в средствах массовой информации. ‘ Общественность

" увлечение

теломерной моделью старения понятно, потому что она

обеспечивает таймер для деления клеток и проста для

понимания", - пишет геронтолог Ленни Гуаренте в своей

книге

Нестареющий Квест .

‘ Но, на мой взгляд, культивированные клетки

9781472936066_txt_print.indb 48

14.11.2018 15:13:54

Т Е Л О М Е Р Е С 49

представляют собой довольно неестественную систему’, - предостерегает он. ‘ У

всего животного эти клетки были бы удалены до того, как

их теломеры стали бы слишком короткими, и они были бы восполнены

за счет дифференцировки клеток-предшественников, у которых есть теломераза.

Культивируемые клетки отрезаются от этого источника обновления

и остаются висеть на ветру. ’

Несмотря на скептицизм некоторых специалистов в этой области, идея

теломеразной терапии показалась американскому

геронтологу Майклу Уэсту настолько многообещающей, что он основал фармацевтическую

компанию Geron для изучения возможностей. Уэст,

пионер в области исследований стволовых клеток, рассказывает прекрасную историю в журнале The

Translational Scientist о том, как он пригласил

Леонарда Хейфлаука посетить компанию. Первооткрыватель

естественной продолжительности жизни клеток крайне скептически отнесся к

идеям Герона, но его убедили пожертвовать участок

кожи со своей ноги для использования в эксперименте. Введя

ген теломеразы в клетки, извлеченные из образца кожи

, Уэсту удалось заставить их превысить

лимит Хейфла и продолжить деление.

" Хейфл Айк был

догматичен в отношении того факта, что мы никогда не сможем

вмешаться в старение человека, - говорит Уэст, - но в итоге его клетки

оказались первыми, кто был увековечен ’.

Это был потрясающий прорыв с приятным налетом поэзии.

Но, несмотря на этот и другие успешные эксперименты с

моделями животных, такими как мыши, результаты теломеразной

терапии были противоречивыми, непредсказуемыми и не

всегда легко поддавались интерпретации. Это привело к осознанию того,

что картина намного сложнее, чем казалось

на раннем этапе, и сегодня изучение клеточного старения за пределами

теломер позволяет по-новому взглянуть на биологию

старения.

9781472936066_txt_print.indb 49

14.11.2018 15:13:55

9781472936066_txt_print.indb 50

14.11.2018 15:13:55

К Ч А П Т Е Р Ф О У Р

Старение клеток – снижается,

но не выходит наружу

хен Джуди Кампизи, лидер в области клеточного

старения, впервые выступила с докладом на эту тему на

на геронтологической конференции в конце 1980-х годов она получила

резкий ответ от

‘ старый ворчун

’ в самом

Калифорнийский университет в Беркли. ‘Юная леди,

- вы изучаете артефакт культуры ткани, - надменно сказал он

. Это

не имеет никакого отношения ни к чему in vivo . ’

‘ Я мог бы убить его только из - за “ юной леди ”!

- говорит Кампизи со смехом. Но старый ворчун

в его

отношении не было ничего необычного. " В конце восьмидесятых и начале

девяностых многие люди просто очень скептически относились к тому, что этот

процесс старения был чем-то иным, чем артефактом культуры клеток

. " В течение очень долгого времени эта тема приводила к

язвительным репликам на собраниях геронтологов.

Враждебность начала спадать только по мере того, как появились доказательства того, что

удаление стареющих клеток в целом ряде модельных

организмов увеличило их продолжительность жизни до 30 процентов и

облегчило возрастные заболевания.

На самом деле самой Кампизи потребовалось некоторое время, чтобы прозреть.

Миниатюрная женщина с мягким голосом и грациозными манерами

балерины, она начала свою карьеру с изучения

рака - в частности, " того, что заставляет раковые клетки размножаться,

когда этого делать не следует ". Клеточное старение, феномен, который

распознала Хейфл Айк, был интересен

онкологическому сообществу как возможный механизм подавления

опухолей – естественный способ нейтрализации клеток, которые могли

со временем накопить опасные мутации в суровых

условиях жизни. Хейфл Айк предложил такую идею

9781472936066_txt_print.indb 51

14.11.2018 15:13:55

52 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

когда он заметил, что, в отличие от его нормальных эмбриональных клеток, раковые

клетки, казалось, не ’ натыкались на стену’ деления.

В какой-то момент своей карьеры двое

коллег, изучающих старение, спросили Кампизи, добавит ли она свое имя и

тему исследования в заявку на финансирование, которую они подавали,

потому что они отчаянно нуждались в третьем лице.

" Это

наверное, все чушь собачья; старение клеток не имеет ничего общего со

старением, но вы можете просто сказать, что имеет! ’ - посоветовали они ей. Кампизи

была счастлива согласиться с ними: все, что обещало

финансирование ее исследований, казалось ей заманчивым.

В своих различных сообщениях о своих клеточных культурах

Хейфл Айк упоминал, что те из них, которые достигли своего

предела репликации , выглядят " старыми " , и он размышлял о том, было ли

то, что он видел, повторением того, что

происходит с нами с возрастом. Это было в высшей степени субъективное предположение

– в конце концов, как именно выглядит ‘старый’? – и только

горстка ученых, которых их коллеги считали сумасшедшими, обратили

внимание. Но работая со своими клетками, Кампизи стала

заинтригована доказательствами того, что то, чему она была свидетелем,

действительно было процессом старения. Более того, это не было

отдельным феноменом, а было тесно связано с ее

основным направлением исследований - подавлением опухоли. Рак и

старение, по ее словам, кажутся двумя сторонами одной

медали: старение - это цена, которую мы платим за защиту от

рак, в котором Природа ограничивает пролиферацию

потенциально опасных клеток, заключается в том, чтобы затормозить их способность

делиться через определенный промежуток времени.

Здесь история становится немного сложнее.

Система, защищающая нас от рака, не полагается только на

теломеры для ограничения срока службы потенциально опасных

клеток. Многие другие факторы, включая ультрафиолетовое излучение от

солнечного света, окислительный стресс (опять эти свободные радикалы),

химические вещества в окружающей среде, опасно низкий уровень

кислорода или питательных веществ, аберрантные белки, засоряющие

механизмы, могут повредить нашу ДНК и затормозить

9781472936066_txt_print.indb 52

14.11.2018 15:13:55

К Е Л Л Ь С Е Н Е С К Е Н К Е – Д Ов Н Б У Т Н О Т О Т

деление клеток. Они делают это, приводя в действие общую сигнализацию

система, контролируемая генами, известными как " супрессоры опухолей " .

Наиболее заметным из этих опухолевых супрессоров является ген,

называемый просто р53, который присутствует во всех наших клетках. р53 - это

рецепт белка, основная задача которого - постоянно сканировать наши клетки,

чтобы убедиться, что они растут и делятся, не совершая

серьезных ошибок. Если он получает сигналы о том, что ДНК в

делящейся клетке повреждена, р53 останавливает клетку на ее пути

и отправляет команду по восстановлению, прежде чем позволить ей продолжить.

Если повреждение не подлежит восстановлению, опухолевый супрессор

проинструктирует клетку совершить самоубийство – процесс, известный как

апоптоз, – или же это вызовет состояние постоянной остановки,

или старения. Из-за своей жизненно важной роли в обеспечении

целостности нашей ДНК р53 получил прозвище

‘ тот самый

хранитель генома

автор: Дэвид Лейн из

Университета Данди, Шотландия, один из четырех ученых,

открывших супрессор опухолей в 1979 году.

. Если этот ген является

работая должным образом, практически невозможно заболеть раком.

Стареющие клетки оказались необычайно стабильными,

по крайней мере, в лабораторных чашках, говорит Кампизи. " Ходят слухи, что одна

лаборатория в Техасе годами содержала стареющие клетки в

чашке для культивирования в совершенно счастливом состоянии – пока лаборанту это не надоело, и он

отказался их кормить! "Никто пока не знает, насколько они стабильны у живых существ и как долго они сохраняются.

Ученые, однако,

знают, что стареющие клетки обнаруживаются у людей

любого возраста, начиная с младенчества, и что они

обычно распознаются и регулярно удаляются

иммунной системой. Но по мере того, как мы становимся старше, стареет и наша иммунная

система, и ее эффективность снижается.

эффективен при очистке стареющих клеток

так же, как мы производим больше веществ. Таким образом, стареющие

Другими тремя были Арни Левин из Принстонского университета,

Нью-Джерси, США; Пьер Мэй из Института комплексных исследований рака

, Вильжюиф, Франция; и Ллойд Олд из Мемориального онкологического центра Слоан

Кеттеринг, Нью-Йорк, США.

9781472936066_txt_print.indb 53

14.11.2018 15:13:55

54 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

с годами клетки накапливаются в наших тканях,

особенно скапливаясь в местах возрастных заболеваний, таких как

кожные язвы, артритные суставы и закупоренные артерии.

" Происходит вот что", - говорит Ричард Фараджер, с которым мы

познакомились во введении и который изучает стареющие клетки

в Брайтонском университете. ‘ Если вы

вы один из тех

18-летних студентов, которых я преподаю, и в тот момент, когда вы создаете

стареющую клетку, она разрушается. К тому времени, когда вы достигнете моего возраста, это

будет больше похоже на: “ Вы звоните по телефону доверия для пожилых людей,

ваш звонок важен для нас, представитель иммунной системы

скоро будет с вами … А пока, вот вам немного

музыки, не уходите!” ’

Так как же эти клетки активно способствуют старению? Стареющие

клетки не мертвы, а дисфункциональны. Продолжая

метаболизироваться, они выделяют в окружающую среду вещества,

которые расщепляют коллаген, вещество, скрепляющее наши клетки.

Волокна коллагена длинные и эластичные и сохраняют нашу кожу

упругой и молодой; по мере разрушения она оставляет морщины и обвисшие

участки. Разрушенный коллаген также оставляет промежутки, которые дают

пространство для размножения предраковым клеткам, которые, возможно, скрывались там, удерживаемые

под контролем твердой молодой ткани.

количество клеток в тканях довольно постоянно, и другая

теория заключается в том, что наличие большого количества стареющих

клеток, забивающих доступное пространство, может препятствовать репарации

и регенерации стволовыми клетками, которые хранятся в резерве

для целей технического обслуживания. Другими словами, они ведут себя как

собаки на сене, попросту не подпуская новичков

. Эффект будет таким же – плохое обслуживание, – если

сами стволовые клетки претерпели повреждение ДНК

и состарились.

Стволовые клетки занимают небольшие карманы, или " ниши ", в различных

тканях, где они ждут, когда их призовут для восстановления.

Окружающая среда ниши важна для сохранения

их свежести и здоровья, и есть свидетельства того, что если кто-либо из

них стареет, они могут изменять окружающую среду и ухудшать

9781472936066_txt_print.indb 54

14.11.2018 15:13:55

К Е Л Л Ь С Е Н Е С К Е Н К Е – Д Ов Н Б У Т Н О Т О Т

функцию других стволовых клеток в нише. Стареющие клетки

в стенках кровеносных сосудов склонны забывать, что они

восстанавливаются

клетки кровеносных сосудов и превращаются в клетки костей, оставляя

отложения кальция, которые вызывают затвердение кровеносных сосудов и

повышенный риск инсультов и сердечных приступов.

Но считается, что одним из наиболее важных способов, с помощью которых стареющие

клетки способствуют старению , является хроническое

воспаление – явление настолько распространенное и центральное

в этом процессе , что оно стало известно как " воспаление "

(произносится

‘ inflamm-старение’ ). Вещества, секретируемые

этими дисфункциональными клетками, включают большое количество

небольших молекул, называемых воспалительными цитокинами. " Это

нормальные белки, вырабатываемые при

инфекции или травме", - объяснил Кампизи. " Основная работа воспалительных

цитокинов заключается в привлечении других молекул в ткань, чтобы

помочь очистить рану и уничтожить вторгшиеся бактерии.

И, к сожалению, то, как работают эти реагирующие молекулы,

приводит к окислительному повреждению. ’

Учитывая все плохие поступки, которые совершают стареющие клетки, возникает очевидный

вопрос: почему, когда становится ясно, что делящаяся клетка

непоправимо повреждена, опухолевый супрессор р53

автоматически не запускает механизм самоубийства, апоптоз,

и не отправляет клетку в мусорное ведро вместо того, чтобы

индуцировать старение? ‘ Вот именно! " - воскликнула Кампизи, когда я

навестил ее в Институте Бака в Калифорнии, чтобы поговорить о

ее исследованиях. ‘ Этот вопрос беспокоил меня долгое время’.

В литературе были намеки на то, что, возможно, стареющие

клетки тоже обладают некоторыми положительными свойствами, и поэтому Кампизи и

ее коллеги более внимательно изучили их. Они обнаружили, что

помимо молекул, разжевывающих коллаген, и провоцирующих

цитокины, секреторные вещества также включают в себя

факторы роста - молекулы, которые стимулируют восстановление

тканей. Они уже знали, что для заживления раны,

нашему организму необходимо вызвать воспалительную реакцию (вот

почему, когда вы порезаетесь, кожа вокруг пореза отходит

9781472936066_txt_print.indb 55

14.11.2018 15:13:55

56 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

розовый и горячий на какое-то время). Чтобы проверить догадку о том, что, возможно,

стареющие клетки активно участвуют в заживлении ран,

команда Кампизи создала трансгенную мышь, у которой эти

клетки экспрессировали белок, заставляющий их светиться, так что их было

легко идентифицировать среди других клеток организма. Затем они

сделали небольшие ранки на спинах своих лабораторных мышей и

обнаружили, что, действительно, в

месте ран скопились стареющие клетки. Когда они удаляли стареющие

клетки, раны заживали гораздо медленнее.

Исследователи из других стран точно выяснили, какой тип

фактора роста

вырабатывают клетки в месте кожных ран. Чтобы проверить значимость своих находок, они

удалили стареющие клетки вокруг кожных ран у своих

подопытных мышей; они отметили, что раны

с трудом заживали – явно не хватало чего–то важного для

процесса - и затем нанесли недостающий фактор роста,

который должен был поступать от стареющих клеток в виде

мази. Раны быстро зажили, говорит

Кампизи.

До сих пор ученые сосредоточились на стареющих клетках в

месте кожных ран. Однако не все стареющие клетки

одинаковы; они различаются в зависимости от того, в какой части тела они

находятся и из каких тканей или органов они происходят. Кампизи

подозревает, что те, которые находятся, скажем, в печени или почках, также будут выделять

вещества, важные для заживления повреждений в этих органах

. Там

это дразнящее доказательство этого. Ученые из

Университетского колледжа Лондона (UCL) во главе с Максиминой Юн,

работающие с саламандрами, чтобы попытаться выяснить, как они

способны регенерировать целые конечности, которые были отрублены,

обнаружили, что стареющие клетки накапливаются в зародышах

регенерирующих конечностей, но эффективны для регенерации.

полностью удален позже в

процессе. Они полагают, что стареющие клетки играют

активную роль в регенерации – догадка, подтвержденная их

недавними открытиями о том, что эти клетки необходимы для

нормального развития эмбрионов амфибий: устранить

9781472936066_txt_print.indb 56

14.11.2018 15:13:55

К Е Л Л Ь С Е Н Е С К Е Н К Е – Д Ов Н Б У Т Н О Т О Т

у них и детенышей есть дефекты. Исследователи

обнаружили то же самое и у мышей – что стареющие клетки

помогают реконструировать ткани в процессе развития. " Это снова

обоюдоострый меч", - комментирует Кампизи. Стареющие клетки,

похоже, необходимы для восстановления тканей и здорового

развития. ‘ Но ты же не хочешь, чтобы они торчали здесь.

Это важный момент, потому что они остаются с

возрастом. Никто пока не знает, почему и как долго, но они

являются причиной хронического, низкокачественного воспаления, поскольку

постоянные выделения поддерживают сигналы иммунной

системе. - Не знаю, видели ли вы когда-нибудь, как иммунные

клетки проникают в ткани? " сказала Линн Кокс, адъюнкт-профессор

биохимии Оксфордского университета в Великобритании, которая разделяет

с Джудит Кампизи особый интерес к стареющим клеткам.

‘Они фактически прокладывают путь между клетками. Например, если они проникают

через кровеносный сосуд, они разрушают

структуру и проникают через сосуд – это действительно круто!’

Как правило, белые кровяные тельца у молодого человека

оседают на месте повреждения и идут довольно прямым путем,

объяснил Кокс. Но исследователи из Бирмингема, Великобритания,

показали, что эти клетки иммунной системы у пожилых людей, похоже,

теряют чувство направления и движутся зигзагами по

тканям к месту повреждения, сея хаос

по пути. ‘ Итак, в пожилом человеке", - прокомментировал Кокс,

" у вас не только больше воспаления, потому что у вас

больше стареющих клеток, выбрасывающих эти воспалительные

цитокины, но и ваши иммунные клетки наносят ущерб, когда

они попадают в место повреждения ’.

Как и Джуди Кампизи из США, Линн Кокс пришла к клеточному

старению из области исследований рака. Миниатюрная, жизнерадостная

женщина, она увлекает вас в свой мир своим ярким,

искрящимся энтузиазмом. Кокс интересовалась наукой

столько, сколько себя помнит, сказала она мне, когда я навестил ее

в Оксфорде. ‘Моя мама говорит мне, что я всегда занимался

“специи”, еще до того, как я успела произнести это слово, ’ смеется она.

9781472936066_txt_print.indb 57

14.11.2018 15:13:55

58 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

" Когда я еще учился в начальной школе, я отправлял ее в

местный магазин игрушек купить хлористый кобальт, чтобы я мог рисовать

картинки с погодой. Потому что это химическое вещество синего цвета, и когда

оно становится влажным, оно становится розовым, и вы действительно можете предсказать

погоду по этим фотографиям. Одному богу известно, откуда

я это взял! "Она также помнит взрыв и много

битого стекла в гостиной семейного дома,

где она в

совсем маленьком возрасте возилась с нашатырным спиртом.

Кокс начала свою профессиональную карьеру в лаборатории

Дэвида Лейна в Данди, работая над опухолевым супрессором р53, который

он совместно открыл в 1979 году. В центре внимания ее ранних

исследований было то, как ген " контролирует" репликацию

клеток. р53 - главный коммутатор в центре сети. Для

выполнения своей работы он получает сигналы от поврежденных клеток и

реагирует включением набора генов для выполнения своей

программы. Больше всего Кокса интересовал ген,

называемый p21, который отвечает за то, что поврежденная клетка

движется по пути " остановленного деления ", а не самоубийства. Если

ДНК в клетке повреждена не сильно, р53 вызовет в ней

короткий всплеск активности р21, который даст клетке время на

восстановление, прежде чем продолжить процесс

деления. Но если ДНК сильно повреждена, р53 даст ей

сильный выброс р21, который обрекет ее на постоянную

остановку или старение.

Существуют две точки зрения о том, как предотвратить

ущерб, наносимый стареющими клетками. Одна из стратегий заключается в

разработке агентов, известных как сенолитики, которые будут убивать клетки,

отправляя их на переработку. Другой способ заключается в омоложении

клеток, чтобы они снова нормально функционировали. У каждого подхода есть

плюсы и минусы. В последние годы ряду

лабораторий по всему миру, включая лабораторию Джуди Кампизи в

США, удалось уничтожить стареющие клетки в различных участках у

мышей. " Когда вы делаете это в условиях болезни, вы можете

показать, что, если вы заставите клетки погибнуть на ранней стадии, мыши

9781472936066_txt_print.indb 58

14.11.2018 15:13:55

К Е Л Л Ь С Е Н Е С К Е Н К Е – Д Ов Н Б У Т Н О Т О Т

не развивайте тяжелое заболевание", - говорит Кампизи. " И в некоторых

случаях, если вы заставите клетки умирать даже после того, как болезнь

разовьется, вы можете добиться некоторого улучшения. Это зависит от

ткани, и это зависит от заболевания. ’

Лаборатория Кампизи изучила воздействие на пораженные артритом суставы

у мышей и обнаружила, что через несколько недель или месяцев в

поврежденных суставах появились признаки восстановления, и животные

больше не хромали. А в 2016 году исследователи из американской

клиники Майо, также работающие с мышами, объявили, что

им удалось при повторном приеме сенолитических

препаратов очистить или предотвратить накопление кальция в кровеносных

сосудах, которое приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям. Они надеются, что это

приведет к появлению новых методов лечения людей

при затвердении артерий для замены или дополнения

единственным доступным на сегодняшний день вариантом является хирургическое вмешательство.

Другая стратегия элиминации, говорит

Линн Кокс из Оксфордского университета, заключается в том, чтобы заставить стареющие клетки самоуничтожаться,

изменяя механизм, который обычно делает их

устойчивыми к самоубийству. По ее словам, это было проделано на мышах среднего возраста

, и эффект был поразительным. Но

проблема с сенолитиками в целом заключается в том, что никто не знает, что

произойдет, если их использовать на действительно старых животных – или

людях, – чьи тела пронизаны стареющими клетками ...

Уму непостижимо; такая стратегия может привести к катастрофе.

Также всегда существует риск того, что, пытаясь ограничить

ущерб, вы будете вмешиваться в положительные моменты –

некоторые из них жизненно важны, а некоторые еще предстоит обнаружить, – которые

проявляют стареющие клетки. Возьмем, к примеру, клетки кожи. Они образуют

внешний покров нашего тела и взаимодействуют с нашей

окружающей средой, как внутренней, так и внешней. Как таковые, они

особенно уязвимы к повреждениям и быстро разрушаются

в целях технического обслуживания. Одна из веских причин, по которой клетки кожи

склонны к старению, а не к самоубийству, когда

сигнал о повреждении заключается в том, что мы не можем позволить себе потерять

слишком много клеток, которые удерживают нас вместе.

9781472936066_txt_print.indb 59

14.11.2018 15:13:55

60 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

Итак, как насчет второго варианта, описанного Коксом: просто

обратить вспять старение, чтобы клетки снова начали нормально функционировать

? Исследователям удалось сделать это на человеческих

клетках в лабораторных чашках, отключив р53 и р21, которые

отвечают не только за старение клеток,

но и за поддержание этого ‘остановленного ’ состояния. Манипулируя

этими генами, ученые смогли преодолеть

лимит Хейфла и поддерживать клетки с критически короткими

теломерами до тех пор, пока они не накопили столько повреждений, что

у них наступил кризис. Но эта стратегия, по сути,

отключает систему подавления опухолей, и большая

опасность заключается в том, что необузданно поврежденная клетка может стать

раковой.

В этом также заключается опасность еще одной стратегии

омоложения стареющих клеток, которая заключается в включении теломеразы

(как вы помните, не активна в большинстве клеток организма) и восстановлении

усеченных теломер. Но это подход, который

‘ я ужасно беспокоюсь", - говорит Кокс. " Если включить

теломеразу у мышей среднего возраста, они действительно омолаживаются.

Мышечная масса увеличивается; улучшается работа кишечника; я думаю,

даже размер их мозга увеличился [в ходе экспериментов]. Но если у

мышей была предраковая опухоль, она очень быстро становилась очень

агрессивной. "Учитывая, что предраковые опухоли,

удерживаются под контролем здоровыми тканями и эффективно

эффективные иммунные

системы - обычное явление у нас, людей, поэтому

тревога Кокса по поводу теломеразы обоснована.

Она и ее команда исследуют совершенно иной

подход к омоложению, при котором используется препарат, воздействующий на центральный

компонент клеточного механизма. Этот компонент,

фермент под названием TOR, помогает клеткам вырабатывать белки, которые

выполняют все задачи в организме, и он особенно активен

в быстро делящихся клетках, помогая им набухать при подготовке

к делению. Если TOR работает слишком долго или слишком усердно, это

приведет к старению клеток. Но если вы ингибируете TOR, вы замедляете

выработку белка и включаете домашнее хозяйство.

9781472936066_txt_print.indb 60

14.11.2018 15:13:55

К Е Л Л Ь С Е Н Е С К Е Н К Е – Д Ов Н Б У Т Н О Т О Т

программа, которая перерабатывает все изношенные компоненты;

стареющие клетки снова становятся моложе, говорит Кокс. Они

опробовали эту стратегию на лабораторных чашках. " У нас есть некоторые

препараты, которые действительно могут взять глубоко стареющую клетку и

заставить ее снова выглядеть молодой, снова вести себя молодо и

продолжать размножаться … У меня есть несколько штук в инкубаторе, если

ты захочешь их увидеть.

Я, безусловно, так и сделал. Нет ничего лучше, чем смотреть на

реальную вещь, чтобы понять смысл всех разговоров, поэтому я последовал за Коксом

по коридору, надел лабораторный халат и посмотрел в

мощный микроскоп на серию предметных стекол, которые она достала из

инкубатора. Там были нормальные клетки кожи молодого

человека, а затем стареющие клетки кожи пожилого

человека. Последнее действительно выглядело старым и потрепанным по

сравнению, напомнив мне о том, как яйцо,

срок годности которого давно истек, разбитое на сковороде, будет

разбрызгивайтесь по поверхности, вместо того чтобы прочно удерживать форму

, как это делают только что снесенные яйца. А еще были

омоложенные клетки, которые чудесным образом воспрянули духом.

Используя синий краситель, разработанный группой Джуди Кампизи,

который окрашивает только стареющие клетки, Кокс и ее команда смогли

проследить за судьбой клеток по мере их введения лекарств. Перед

введением препарата 65% популяции

клеток кожи в их культуре окрашивались в синий цвет, что

указывало на их старение. После недели лечения только 15

процентов все еще были синими, а остальные снова счастливо размножались, как

молодые особи. Интересно, что когда они отменили

препарат, стареющие клетки постепенно вернулись к своему старому

состоянию. Более того, ученые смогли переключать их

между старыми и молодыми и поддерживать работоспособность многих

из них на протяжении десятков поколений – далеко за пределами

нормальных клеточных пределов.

Препарат, используемый Коксом и ее командой, создан по образцу того,

который чрезвычайно взволновал геронтологическое сообщество с

2009 года, когда ученые Национального института здравоохранения

9781472936066_txt_print.indb 61

14.11.2018 15:13:55

62 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

в США в ходе поисков омолаживающих

соединений было обнаружено, что они продлевают среднюю продолжительность жизни

мышей на 12 процентов, а также значительно улучшают

их здоровье. Рапамицин уже есть в

аптечке; он является иммуномодулятором и

традиционно используется для подавления отторжения пересаженных

органов. Препарат, вырабатываемый почвенной бактерией Streptomyces

hygroscopicus, обнаруженной на острове Пасхи, был

впервые выделен в 1972 году. Первоначально он был разработан как

противогрибковое средство и назван рапамицином в честь местного

названия острова Пасхи - Рапа Нуи. Рапамицин

используется сегодня в лабораториях по всему миру для тестирования его многочисленных эффектов

на процессы старения.

В 2013 году исследователи из Института Бака, например,

сообщили, что пожилые мыши, страдающие от тех же

проблем с сердцем, что и мы, люди, в пожилом возрасте – увеличенные

сердца с утолщенными стенками и повышенное кровяное

давление – продемонстрировали заметные улучшения в сердечной

функции и общей работоспособности всего после трех месяцев

лечения препаратом. Для сравнения, у их необработанных

коллег по лаборатории состояние еще больше ухудшилось.

Недостатком рапамицина, однако, является то, что он может

иметь ряд более или менее неприятных и серьезных побочных

эффектов, начиная от запоров и отеков лодыжек и заканчивая

аномально высокими уровнями холестерина и сахара в

крови и повышенным риском развития диабета 2 типа. Подавляя

иммунную систему – качество, которое делает его таким полезным для

предотвращения отторжения пересаженных почек

– это также может

делают людей уязвимыми к инфекциям.

В 2013 году они не знали , как действует препарат на

произвести эффект, который они наблюдали на мышах

сердца,

за исключением того, что это повлияло на сеть TOR, ту центральную часть

клеточного механизма, на которую нацелились Кокс и ее команда

для омоложения стареющих клеток, которые я видел в их лаборатории. (На

самом деле, TOR расшифровывается как ‘ мишень для рапамицина’ ). Но далее

9781472936066_txt_print.indb 62

14.11.2018 15:13:55

К Е Л Л Ь С Е Н Е С К Е Н К Е – Д Ов Н Б У Т Н О Т О Т

исследование показало, что он подавляет или изменяет

секрецию стареющих клеток, которые вызывают такой большой хаос

в тканях. Также, по-видимому, включается естественная программа переработки,

известная как аутофагия, которая демонтирует поврежденные

клетки, сохраняя компоненты для создания строительных блоков,

чтобы новые клетки заменили их.

В 2015 году команда Кампизи в сотрудничестве с другими сотрудниками

Института Бака и в других местах обнаружила, что, манипулируя

дозировкой рапамицина и давая его периодически, они

могут избирательно блокировать элемент в секрете, который

вызывает воспаление – главную проблему старения – без

блокирования секреторных элементов, необходимых для заживления ран

. Они обнаружили, что реакция воспаления настолько

сложна, что клеткам требуется много времени, чтобы

восстановиться снова, как только она была прервана – отсюда

эффективность периодического дозирования. Важно отметить, что такой

режим дозирования ограничивает риск побочных эффектов. " Мы думаем, что это

могло бы обеспечить смену парадигмы в лечении

возрастных заболеваний, включая рак", - сказал Кампизи, когда

были объявлены результаты их исследования. " Представьте себе

возможность принимать таблетки в течение нескольких дней или недель каждые несколько

лет, в отличие от приема чего-либо с побочными эффектами

каждый день до конца своей жизни. Это новый взгляд

на то, как мы могли бы бороться с возрастными заболеваниями ’.

В том же году исследователи из

Университета штата Вашингтон начали привлекать домашних собак людей к испытаниям с

рапамицином, полагая, что это замедлит старение

и улучшит здоровье человека.

"лучший друг"

захватил бы общественное воображение так, как это не удается при работе с

мышами, мухами и червями, и, надеюсь, заручился бы

народной поддержкой исследований старения. Было привлечено лишь несколько

крупных собак среднего возраста, у которых, как правило, более короткая продолжительность жизни,

чем у маленьких собачек, и

цель этого конкретного испытания - проверить безопасность препарата.

Что и доказано на данный момент. На следующем этапе будут протестированы

9781472936066_txt_print.indb 63

14.11.2018 15:13:55

64 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

более длительное применение препарата и его эффективность в отсрочке

многих болезней пожилого возраста.

Модели животных

черви, мухи, мыши и, да, теперь

собаки – научили нас огромному количеству информации о стареющих клетках

и о том, как мы можем манипулировать ими. Но что насчет

людей? Чтобы понять, что с нами делают стареющие клетки, мы

можем обратиться к людям с одним из состояний прогероидного (или преждевременного

старения) старения.

9781472936066_txt_print.indb 64

14.11.2018 15:13:55

С Ч А П Т Е Р Ф И В Е

Состарились раньше времени

познакомился с Марком Джонсом

и его мать похлопала по плечу за чашкой чая в

довольно старомодное великолепие старого лондонского отеля

холодным январским днем. Сейчас Марку под тридцать, это

невысокий мужчина с аккуратными, птичьими чертами лица, и в нем мало что выделяется,

если не считать высокого и довольно

хриплого голоса, как будто он страдает от ларингита. Но

будучи крошечным при рождении – он весил около 1,8 кг (менее

четырех фунтов), хотя и не был недоношенным, – он никогда не

догонял своих сверстников; он не испытал обычного

скачка роста в период полового созревания и сегодня достигает 160 см (5 футов 3 дюйма).

Марк всю свою жизнь страдал от проблем с кожей, а также от

скованности и боли в сухожилиях и суставах, которые

иногда опухают и затрудняют вставание с постели.

" У меня была постоянная пара костылей в течение 15 лет, и

время от времени одна из моих ног подгибается, и мне приходится

пользоваться ими, потому что это очень, очень больно, и я не могу согнуть

ее или пошевелить", - сказал он мне.

Эти эпизоды тяжелы для человека, который всегда любил

спорт, и он снова возвращается к повседневной жизни, как только

позволяет его тело. Он пробежал лондонский марафон

во второй раз, когда ему был 31 год, но старый разрыв

сухожилия в колене дал о себе знать, и он был вынужден пройти

половину дистанции пешком. Ему удалили катаракту из

глаз, заменили тазобедренный сустав, и он должен тщательно ухаживать за своей кожей,

особенно на ступнях и кистях, которые кажутся напряженными

и сверхчувствительны к холоду.

Не его настоящее имя. Изменено для защиты его личной жизни и

его семья.

9781472936066_txt_print.indb 65

14.11.2018 15:13:55

66 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

В течение многих лет Марк посещал своего врача, когда ситуация накалялась

, и время от времени его направляли к специалистам для

анализов, но они так и не смогли обнаружить ничего, что могло бы быть

причиной его проблем. Возможно, это из-за его спортивных занятий,

неубедительно предположили некоторые. Помимо того факта, что диагностика в любом случае является

простым искусством, а заболевание Марка встречается редко, проблема

заключалась в том, что все, кого он видел, лечили его симптом за симптомом.

Только когда ему предложили пройти обычную проверку здоровья на работе,

кто- то отошел в сторону и взглянул на картину в целом, и

он начал получать ответы на вопросы, которые

не давали покоя ему и его семье.

Марка попросили перечислить все состояния, по поводу которых он

обращался за лечением на протяжении многих лет, и он говорит: " Человек, проводивший

мой медицинский осмотр, был очарован! Она сказала,

“ О , вот оно что

в этом есть

что-то большее … Кто-нибудь когда-нибудь пытался собрать

вещи воедино, чтобы прийти к выводу? ” Его направили к

ревматологу, который собрал полный анамнез,

тщательно обследовал его и предположил, что его пациент, возможно, страдает от

синдрома Вернера. Ревматолог посоветовал провести тест на ДНК

и взять образец крови Марка

кровь была отправлена на генетическое

тестирование в Англию, а затем в Нидерланды для окончательного

анализа. Это было в октябре 2015 года, и Марк, наконец, получил

подтверждение диагноза Вернера

’ s, преждевременный

синдром старения, апрель 2016 года.

“ Это забавный сценарий, потому что ты думаешь: " О'кей, теперь

у них есть для этого название; это хорошо, потому что они могут с этим справиться

”, ’ размышляет он. " Но потом ты смотришь на это и понимаешь, что

это не так. … Это не значит, что ты можешь бросить несколько таблеток

и разобраться с этим. Так что в каком-то смысле это вызывало беспокойство, но мы просто

подумали: “ Хорошо, посмотрим, что из этого выйдет. Поиск информации в

Интернете только усилил его беспокойство, когда он

прочитал о показателях выживаемости (средняя продолжительность жизни 46 лет), о

ряд состояний, с которыми он мог столкнуться (включая

остеопороз из-за потери плотности костной ткани, сердечно-сосудистые

заболевания, рак на ранних стадиях, а также рак кожи, мышц и сухожилий

9781472936066_txt_print.indb 66

14.11.2018 15:13:55

O L D B E F O R E T H E I R T I M E

атрофия) и влияние, которое это может оказать на его внешность.

У людей с синдромом Вернера, как правило, наблюдается раннее поседение

волос и облысение, а также развиваются заостренные черты лица

из-за потери жира под кожей и палкообразных конечностей с

толстым туловищем. "Ты всегда рассматриваешь наихудший сценарий", -

комментирует Марк. " Казалось, что у меня осталось всего восемь

лет. И я

я думаю: ’ Я еще не

не бывал на Юге

Пока еще Америка; я хочу прогуляться по Великой Китайской стене... ’

" Одной из ключевых особенностей синдрома Вернера, - говорит Ричард

Фараджер, изучающий это заболевание в Университете

Брайтона, - является значительное снижение пролиферативной способности

клеток. Леонард Хейфлок в 1960-х годах продемонстрировал, что

клетки нормального человека имеют конечный предел пролиферации:

численность популяции удваивается всего лишь примерно в 50 раз. При

синдроме Вернера более 90% клеток в культуре

удваивают популяцию менее чем на 20 %. Так вот, это огромная

разница в пролиферации клеток. " Особенно когда вы думаете об

этом с точки зрения количества ячеек, которые увеличиваются экспоненциально, - говорит

Фараджер. Общее количество клеток, доступных для восстановления и

поддержания ткани, равно двум в степени числа

удвоений. " Таким образом, обычно это равно двум в степени

50; у людей с синдромом Вернера это два в степени

20. Это огромная разница. Это не двукратная разница,

это разница в 30 мощности – эквивалент, как я подсчитал,

примерно 1125 кг [2480 фунтов] ячеек за всю жизнь ’.

Фараджер считает, что неопровержимыми доказательствами является то, что

большинство клинических проявлений, наблюдаемых у людей с

синдромом Вернера, являются результатом накопления стареющих

клеток, поскольку они превышают возможности иммунной системы,

сама становясь менее эффективной.

эффективен с возрастом - для их устранения.

Фарахер изучал работу Вернера с тех пор , как он закончил свою

Доктор философии по этой теме в начале 1990-х годов. Его путешествие в

9781472936066_txt_print.indb 67

14.11.2018 15:13:55

68 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

исследования в области старения начались, когда в шестилетнем возрасте

он увидел документальный фильм Би-би-си по старому черно-

белому семейному телевизору, в котором говорилось об ограничении потребления алкоголя Хейфлом. " Этот

документальный фильм, - вспоминает он с широкой ухмылкой, - передал

то, что делают все научно-документальные фильмы, что, с одной

стороны, “ Разве это не увлекательно и вау! ” , а с другой,

“ Спокойной ночи, дети, ученые работают над этим делом. Это

лекарство от рака вот-вот появится ... ! ” Фараджер был

на крючке; с тех пор ученый - это то, кем он хотел быть.

" Но что я понимаю, так это то, что я также отметил многие социальные

флажки, указывающие на то, что люди будут делать карьеру в гериатрии",

говорит он. ‘ Потому что мои родители … мы потеряли наш дом; мы

жили с моими бабушкой и дедушкой, а жизнь с пожилыми людьми - это

очень, очень сильный предиктор того, что мы не будем видеть в них каких-то

извращенных мутантов из ада. Они настоящие люди; и

я был необычайно близок со своей бабушкой, что было

очень, очень приятно’.

Когда Фараджер в 1980-х годах получил степень по биологии в

Имперском колледже Лондона, область

геронтологии практически не существовала; литература по биологии

старения была чрезвычайно разрозненной. Но, роясь на

полках знаменитого лондонского книжного магазина "Фойлз", он обнаружил

небольшую книжку под названием " Исследования по биологии 151: старение" , которую он

взволнованно схватил, чтобы прочитать во время долгой поездки на дилижансе на

побережье в гости к другу. В нем был короткий отрывок о

синдроме Хатчинсона – Гилфорда, заболевании, которое вызывает

преждевременное старение у маленьких детей и болезнь Вернера, которая

как правило, не проявляется до наступления половой зрелости. Что

особенно заинтриговало Фарагера, так это тот факт, что

считалось, что каждый из них вызван мутацией в одном гене, хотя

тогда никто не знал, какие гены были задействованы. Это было

время, когда ученые, искавшие мутантные гены,

стоящие за рядом серьезных наследственных заболеваний,

добились успеха в лечении таких заболеваний, как кистозный фиброз и

мышечная дистрофия Дюшенна, приводящая к истощению мышц. Открытие

9781472936066_txt_print.indb 68

14.11.2018 15:13:55

O L D B E F O R E T H E I R T I M E

гены, которые делали то или иное, витали в воздухе, и очень скоро

Фараджер решил, что то, чем он действительно хотел заниматься, - это

изучать Вернера

синдром s и найти ген , который при

мутации придает " людям множество признаков , которые чертовски

похожи на старение ’ .

В конце концов его перевели на эту должность – Фараджер защитил

докторскую диссертацию в 1994 году, а ген Вернера был открыт

Джорджем Мартином и его коллегами из

Вашингтонского университета в Сиэтле в 1996 году. Названный просто WRN, он, как

было обнаружено, является рецептом фермента, который разматывает

ДНК в процессе клеточного деления, когда копируется геном

. Но что Фараджер действительно обнаружил во время

исследований для своей докторской диссертации, так это то, что причина, по которой

клетки Вернера имеют такой сокращенный срок службы, заключается в том, что у них в три -

пять раз больше шансов стать стареющими, чем у нормальных

клеток человека. В предыдущей главе мы видели, как теломеры

определяют предел продолжительности жизни по Хейфлу – нормальную продолжительность жизни

клеток, – поскольку они сокращаются с каждым делением. В клетках Вернера

теломеры, по–видимому, укорачиваются быстрее, чем в норме,

и запускают сигналы тревоги раньше - или на большей

длине – чем в нормальных клетках.

Связь с теломерами – и, следовательно, также с теломеразой,

ферментом, который восстанавливает теломеры в некоторых тканях, –

пролила свет на еще одну загадочную особенность Вернера

синдром с: в отличие от нормального старения, он не затрагивает

все тело.

" Иммунная система и нейроны,

по-видимому, не затронуты", - говорит Фарахер. " Итак, у вас есть

интересная мозаика, где некоторые ткани поражены очень, очень

сильно, а некоторые ткани вообще не поражены. Итак, ладно, что

, черт возьми, происходит? По сути, оказывается, что ткани, в которых

включена теломераза, вполне защищены от воздействия

Вернера

ткани, отрицательные к теломеразе, не являются

’ т

защищены, и, как правило, они сильно страдают. ’

Но теломеры - это только половина дела. Аномальные

поведение этих защитных колпачков хромосом не является

9781472936066_txt_print.indb 69

14.11.2018 15:13:55

70 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

этого достаточно само по себе, чтобы объяснить исключительную скорость, с которой

клетки Вернера стареют. В предыдущей главе мы видели, как

всевозможные повреждения ДНК – от ультрафиолетового излучения

солнечного света до активности свободных радикалов или токсичных химических веществ –

могут остановить клетку на ее пути. Оказывается, клетки Вернера

более чувствительны, чем обычно, к сигналам повреждения от любого

источника и более готовы нажать на тормоза. Но почему?

Линн Кокс, женщина, которая показала мне стареющие клетки

под микроскопом, обнаружила этот важнейший фрагмент

головоломки совершенно случайно. Она интересовалась

механизмом клеточного деления и репликации с самых первых

дней своей работы в области исследований рака в Данди, Шотландия. Ее

особое внимание уделяется небольшому механизму, который скользит

по ленте ДНК, управляя производством

двух новых нитей путем привлечения белков для выполнения той или иной

задачи и по ходу дела убирая мусор.

Присутствуя на конференции по репликации клеток в Колд-Спринг

Харбор Лабораториз близ Нью-Йорка в 1996 году, Кокс

прогуливался среди плакатов, которые исследовательским группам предлагается

вывесить на стендах по краям этих дискуссионных

магазинов, чтобы продемонстрировать интересные результаты. Она наткнулась на одно из них, в котором

рассказывалось об открытии гена Вернера и включалось

наблюдение о том, что люди с мутировавшим геном WRN

быстро стареют. Никаких объяснений; никакой теории относительно того, почему; просто

простое наблюдение. Как правило, сотни плакатов

выставлялся на больших научных собраниях, и Кокс могла

легко пропустить это. Но, остановившись перед ним, она

быстро была заинтригована. Она знала наизусть генетические последовательности

белков , которые входили в ее маленький набор –

репликацию

" платформа" – и WRN, казалось, несли в себе

знакомый код. Может ли это быть один из белков, встроенных в

платформу для выполнения важной задачи репликации?

Вернувшись в свою лабораторию в Оксфорде, Кокс проверила свою догадку и

обнаружила, что она была права. В принципе, вот как это работает: при

нормальном ходе событий, когда платформа репликации

9781472936066_txt_print.indb 70

14.11.2018 15:13:55

O L D B E F O R E T H E I R T I M E

катясь по ленте ДНК, она натыкается на участок повреждения,

останавливается и посылает сигнал WRN, который прикрепляется

к платформе. У WRN есть маленькие молекулярные ножницы,

которыми он отрезает поврежденный сегмент, а затем он

отпадает, позволяя машине двигаться дальше по

ленте ДНК. Но если ген WRN неисправен, он не

отвечает на вызов, и весь процесс останавливается с катастрофическими

последствиями для клетки.

Платформы репликации " немного похожи на велосипеды, - объясняет

Ричард Фараджер. - Они очень, очень стабильны при условии, что они

продолжают двигаться. Если они останавливаются слишком надолго, все

разрушается. Ферменты репарации ДНК вступают в действие, чтобы разобраться с

беспорядком, и вся структура обычно устраняется путем

делеции. Таким образом , вы можете потерять большие куски материала . " То , с чем вы

остаетесь , - это клетки с множеством мелких хромосомных разрывов и

аберраций , которые предупреждают противоопухолевые механизмы , и

клетки ‘ начинают стареть ’ .

Именно хроническое воспаление, создаваемое этими клетками, является

причиной болей в суставах, сухожилиях и спине Марка Джонса, а также

его проблем с кожей. Воспаление также связано с

диабетом, который у него недавно диагностировали, и с большинством других

состояний, от которых страдают он и его коллеги-пациенты Вернера. Это

есть

Термин " раздувание " широко распространен, и небольшая группа

геронтологов, специализирующихся на синдроме Вернера, рассматривает

его как модель того, как старение протекает – в более неторопливом

темпе - у остальных из нас. Они выяснили, как

хаос в клетке Вернера запускает старение – как он сигнализирует о

ее расстройстве и запускает каскад событий, которые приводят ее к

постоянной остановке, когда она начинает совершать плохие поступки. Во

главе этого каскада находится белок , известный под прозаическим

названием p38 MAPK

. Это контролирует активность игроков,

находящихся ниже по течению, и способствует синтезу воспалительных

цитокинов, с которыми мы познакомились в предыдущей главе, – молекул

Инициалы расшифровываются как р38 -митоген-активируемая протеинкиназа

9781472936066_txt_print.indb 71

14.11.2018 15:13:55

72 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

это укрепляет иммунную систему и поддерживает ее работоспособность

бесконечно, вызывая хроническое воспаление.

роль p38 MAPK в воспалительных состояниях , таких как

ревматоидный артрит, псориаз

и болезнь Крона

†

был известен давно, и ряд крупных фармацевтических

компаний прилагали все усилия, чтобы найти безопасные

и эффективные способы блокирования его применения в качестве средства лечения

этих заболеваний. Дэвид Киплинг и его коллеги из Кардиффского

университета, Уэльс, однако, были первыми, кто отступил

и увидел картину в целом: p38 MAPK не только

участвует в стимулировании воспаления, но и является ключевым игроком во

всем процессе реагирования на стресс и, следовательно, в

отключении клеток, вызывающем старение. По крайней мере, так обстоит дело с

людьми с синдромом Вернера и, очень вероятно,

со всеми нами.

Подтверждение догадки о том, что это было так, означало работу

с агентами, блокирующими p38 MAPK, чтобы увидеть, какой эффект они имели

. Из-за высоких ставок, связанных с разработкой

препарата с таким огромным рыночным потенциалом, Big Pharma не раскрывает

свои карты, и вовлеченные компании

в то время неохотно делились своими соединениями. Поэтому

Киплинг обратился за помощью к Марку Бэгли, ныне профессору органической

химии Сассекского университета.

" Одна из проблем", - сказал Бэгли, когда я навестил его

в его лаборатории в зеленом кампусе на окраине Брайтона,

" дело в том, что p38 MAPK – это белок, который вы не можете вывести из строя -

это абсолютно важно для многих процессов. Что Дэвид

хотел сделать, так это доказать, что это

Кожное заболевание, которое вызывает покраснение, шелушение, образование корочки и зудящих участков

кожи, покрытых серебристыми чешуйками. Эти пятна обычно появляются на

локтях, коленях, волосистой части головы и пояснице, но могут появляться и в других местах

†

Тип воспалительного заболевания кишечника, которое может поражать любую часть

желудочно-кишечный тракт от рта до заднего прохода.

9781472936066_txt_print.indb 72

14.11.2018 15:13:55

O L D B E F O R E T H E I R T I M E

белок был необходим, и именно он был вовлечен в патологию

синдрома Вернера и, таким образом, был вовлечен в ускоренное

старение. Вопрос заключался в следующем: происходит ли подобное ускоренное

старение у нормальных людей во время определенных событий?

Вызывает ли стресс преждевременное старение клеток, до того, как

теломеры были разрушены? " Это важный вопрос:

кто не задавался этим вопросом, наблюдая за стремительным преображением

таких известных фигур, как Тони Блэр и Барак Обама,

из свежелицых и моложавых, когда они снимали свои посты?

се в качестве

глав правительств Великобритании и США соответственно, к

измученным заботами, седовласым и все более изможденным мужчинам к

моменту, когда они покинули офис.

ce несколько лет спустя, независимо от того,

во всем виноват стресс на работе?

" В то время я был в Кардиффе, и медицинская школа и

традиционный университет только что объединились, так что открылись новые возможности

для сотрудничества", - сказал Бэгли, крупный улыбчивый

мужчина с гривой рыжих волос и лохматой бородой. "Это было

электронное письмо как гром среди ясного неба. Итак, мы с Дэвидом встретились в кафе ...

Когда ученые сотрудничают, очень важно, чтобы вы

ладили, чтобы вы могли говорить, и мы блестяще поладили! Бэгли

согласился, что, если Киплинг сможет найти средства для использования

достаточного количества пар рук в своей химической лаборатории, он будет работать

над соединениями, блокирующими p38 MAPK.

Разработка соединения, которое было бы специфичным для этого

конкретный белок

– тот , который мог бы заставить замолчать всего одного

обратите внимание на настоящую какофонию общения

– это было

действительно кропотливо. Поскольку p38 MAPK имеет решающее значение для

многих клеточных процессов, Бэгли и его команда не могли

просто вывести белок из строя без нанесения огромного побочного

ущерба. Вернер

клетки, с

которыми работали ученые, были драгоценны: поскольку известно, что так мало людей были

инфицированы, их количество было крайне ограничено. Клетки, которые они

культивировали в своих лабораторных чашках, подвергались ужасному стрессу из-за

вовлеченных процессов. Все они находились на разных этапах своей

продолжительности жизни. И они были генетически уникальны, придя

9781472936066_txt_print.indb 73

14.11.2018 15:13:55

74 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

у разных отдельных пациентов, таким образом, не было двух клеточных линий, которые

вели бы себя одинаково, что делало для клеточного

биолога настоящей проблемой разобраться в том, что происходит.

" Мы создали, я думаю, от 8 до 10 различных химических

ингибиторов, все из которых сначала были нацелены на p38 MAPK,

а затем двигались вниз по течению от p38 MAPK, чтобы посмотреть, сможем ли

мы избежать некоторых токсических эффектов удаления этого

белка. Затем мы попытались перейти к другим сигнальным путям,

чтобы выяснить, были ли они также задействованы. Исследования, вероятно,

заняли большую часть 15 лет ", - говорит Бэгли.

Вывод их исследования заключался в том, что p38 MAPK –

как ключевой игрок в реакции на стресс – напрямую вовлечен

в преждевременное старение людей с синдромом Вернера.

Их результаты также предполагают вероятность того, что стресс может,

при определенных обстоятельствах, ускорить старение любого из нас,

запуская старение в наших клетках еще до того, как их время

истечет по теломерным часам. Но помимо предоставления жизненно важного

понимания того, как происходит старение, сотрудничество между

лабораториями Киплинга и Бэгли могло бы оказать немедленную практическую

помощь людям, живущим с синдромом Вернера.

Японии это заболевание было диагностировано большему количеству людей, чем где–либо еще на Земле, и в этой стране оно,

как полагают, вызвано " мутацией основателя", то есть

мутацией, которая была внесена в популяцию

одним индивидуумом, который является общим предком многих из

тех, кто несет мутантный ген сегодня. Ричард Фараджер

тесно сотрудничал с группой клиницистов, ухаживающих за

пациентами в Японии, и говорит: " Я поехал туда, чтобы лично увидеть,

с какими реальными проблемами сталкиваются эти ребята, и это довольно ужасно.

Ожидаемая продолжительность их жизни увеличилась, но качество их жизни

оставляет желать лучшего. ’

Серьезной проблемой является неспособность ран заживать. У многих

людей развиваются язвы, обычно на ступнях и лодыжках,

вызванные атрофией дермального слоя (среднего из трех

слоев) кожи, в результате чего она легко разрывается. Язвы разъедают себе путь

9781472936066_txt_print.indb 74

14.11.2018 15:13:55

O L D B E F O R E T H E I R T I M E

до самых костей. Попытки покрыть их кожными лоскутами

со спины или рук пациента – болезненные операции

сами по себе – обычно оказываются тщетными, так что страдальцы

в конечном итоге сталкиваются с ампутацией ног и жизнью в

инвалидном кресле.

В ходе своего исследования Киплинг и Бэгли обнаружили,

что клетки кожи с синдромом Вернера, обработанные ингибиторами p38 MAPK

, вернулись к нормальному состоянию: их сверхчувствительность к

повреждению ДНК исчезла, и они прожили нормальную

продолжительность жизни. Фараджер стремится опробовать эти соединения на пациентах с

язвами. Ряд ингибиторов p38 MAPK, разработанных

Big Pharma, уже доступны для использования в клинике и

доказали свою эффективность при приеме в виде таблеток в испытаниях с участием пациентов

с ревматоидным артритом. Но они еще не в

аптечка, потому что они оказались токсичными

(особенно для печени) при длительном применении.

Намерение Фараджера, работающего с одним из консультантов в Японии, состоит в том, чтобы

попробовать нанести одно из этих соединений в виде мази

по краям язв, а затем прекратить

лечение, как только язва закроется.

‘ Я очень хочу это сделать", - говорит он. " Я думаю, что спустя

20 лет ... пациенты помогли нам, и я действительно

хотел бы увидеть практический результат. Потому что что мы делаем?

Мы нормализуем рост клеток. Мы

"я наблюдаю за

проблемами, вызванными клеточным старением у пациентов Вернера,

и мне хотелось бы разобраться с этим механизмом ’.

Но когда вы говорите о возможности повышения

репродуктивной способности клеток кожи с синдромом Вернера, он

комментирует с явным разочарованием: " Всегда есть люди,

которые говорят: “ А как насчет риска развития рака? ” Мой ответ на это

таков: что бы ты предпочел? Двустороннюю ампутацию или

риск, возможно, заболеть раком? Тебе решать, приятель. … Так что я очень надеюсь,

что мы наконец-то что-то сделаем’.

9781472936066_txt_print.indb 75

14.11.2018 15:13:55

76 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

Многое можно узнать о старении, изучая клетки в

чашке. Но рано или поздно теории должны быть проверены на живых

организмах, потому что в жизни клетки общаются друг с другом

все время и влияют на

влиять друг на друга

поведение человека.

Синдром Вернера и другие состояния преждевременного старения

очень ценны для понимания, и огромным преимуществом

является то, что они

биология человека, а не биология прокси-

организмов, находится под микроскопом. Но условия преждевременного

старения имеют определенные ограничения. Во-первых,

они вызваны мутациями в одном гене, тогда как нормальное

старение является продуктом работы множества генов, часто просто делающих

то, что они должны делать. Другим ограничением является то, что

ни один из синдромов преждевременного старения не поражает

весь организм.

Важный момент, который следует отметить относительно ограничений, связанных с

синдромом Вернера, в частности, как моделью старения, заключается в том,

что, конечно, не все клетки в нашем организме делятся постоянно.

Некоторые из них, такие как клетки печени и почек, делают это лишь изредка, когда

активизируются для восстановления повреждений. Другие, включая

сердце, красную кровь, мозг и нервные клетки, классифицируются как

неделящиеся. Следовательно, клеточное старение никогда не могло

быть единственным механизмом, ответственным за старение, даже если бы

единственный механизм, стоящий за таким сложным явлением, был

вероятен. В следующих главах мы рассмотрим некоторые другие

гипотезы и другие механизмы. Но прямо сейчас я собираюсь

ненадолго отвлечься от напряженного расследования, чтобы

познакомить вас с некоторыми из самых важных нечеловеческих

действующих лиц в драме исследований старения.

9781472936066_txt_print.indb 76

14.11.2018 15:13:56

С Ч А П Т Е Р С И Х

Ming the Mollusc и

другие модели

‘

это летает? ’ недоверчиво переспросил мой напарник. - Что, те

крошечные твари, которые летают вокруг нашего контейнера для пищевых отходов?

Я рассказывал ему, как много мы узнали о

механизме старения – и связанных с возрастом заболеваниях, от

слабоумия, рака и сердечной недостаточности до диабета, воспаления

и ухудшения зрения, - изучая плодовую мякоть (или Drosophila

melanogaster, если дать ей научное название). Это был хороший

вопрос: как ученые работают с такими крошечными

существами, чтобы раскрыть секреты жизни и смерти? Мне было

любопытно узнать.

Мар Кармена работает флористическим биологом уже почти 30 лет.

Ее основным направлением было изучение механики

клеточного деления - процесса, который позволяет оплодотворенной яйцеклетке

вырасти из одиночной клетки во взрослую особь, добросовестно

следуя невероятно сложной программе развития.

Кармена впервые столкнулась с мухами в качестве модельных организмов, будучи

студенткой бакалавриата в своей родной Испании, где она помогала

в лаборатории в обмен на финансовую помощь в ее

учебе в Мадридском университете автонома. " Это было

очень волнующее время", - сказала она мне со своим мягким испанским акцентом.

" Это было в конце восьмидесятых, и они только что обнаружили, что

многие гены, определяющие структуру тела у

мух, сохранились у людей. Таким образом, по сути, это были

одни и те же биологические процессы, лежащие в основе развития тела у

обоих видов. ’

Кармена продолжила работать с flies в качестве постдока в

Данди, в лаборатории профессора Дэвида Гловера, одной из

движущих сил всемирной совместной работы по

9781472936066_txt_print.indb 77

14.11.2018 15:13:56

78 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

расшифруйте геном дрозофилы . Сегодня она возглавляет

Исследовательский проект по дрозофиле в Эдинбургском университете,

где я познакомился с ней в ее офисе.

се с его потрясающими видами

из - за Артура

Место для сидения

– покрытый травой потухший вулкан, который

возвышается в центре города. Я хотел поближе

взглянуть на ее модельные организмы. Кармена и Эмма Пит,

которые отвечают за разведение и уход за популяцией fly y,

отвели меня в маленькую комнату, где содержатся их подопечные,

разделенные по поколениям и генетическому происхождению, в

сотнях закупоренных флаконов. В комнате без окон стоит

приторный солодово-уксусный запах от смеси дрожжей и сахара,

используемой для кормления мух. Там

это сетчатая занавеска над

входом в качестве дополнительной меры предосторожности против любых генетически

модифицированных существ, выбирающихся в широкий мир.

Вопросы fl изобилуют предметами, похожими на крошечные железные фигурки,

которые мы использовали в школе для изучения магнетизма. Но как только под

микроскопом, обработанным слоем углекислого газа и

увеличенным до пятидесятикратного, структура листа становится

потрясающе четкой. Голова, грудная клетка и брюшко хорошо

различимы; вы можете различить отдельные клетки в

сложных глазах оранжевого цвета, которые похожи на подушечки для булавок с

крошечными шипами; волоски на теле и лапах торчат, как

шипы на кактусе; вы можете видеть, как работают внутренние органы,

и даже определить его пол. Но что не менее удивительно –

и особенно важно для исследователей – так это то, как ваш

разум приспосабливается к размеру изображения перед вашими глазами, так что

немного попрактиковавшись, вы можете трогать и препарировать

животное с помощью специальных инструментов с усиками почти

без торможения, как если бы оно было обычного размера.

Первым, кто предложил плодовую муху в качестве модельного

организма для генетических исследований, был энтомолог Чарльз

Вудворт, который в конце девятнадцатого века

впервые вывел их в своей лаборатории в Гарварде. Но

человек , который действительно продвинул flies в русло

научной

исследователем c был Томас Хант Морган, исследователь

9781472936066_txt_print.indb 78

14.11.2018 15:13:56

М И Н Г О В Е М О Л Л У С К А Н Д О В Е Р М О Д Е Л С

эмбриолог, который начал использовать дрозофилу в 1908 году для изучения

механизмов наследования. Фруктовые хлопья понравились ему

как образец, потому что они быстро размножаются, имеют короткий жизненный цикл,

дешевы и просты в обращении.

Родился в 1866 году в Кентукки в процветающей семье плантатора с Юга,

племянник генерала Конфедерации и

правнук человека, написавшего национальный гимн Америки.,

Звездно-полосатое Знамя , Морган вырос любителем природы –

коллекционером птичьих яиц и окаменелостей. Он начал изучать

естественные науки в колледже в возрасте 16 лет, а к 24 годам защитил докторскую диссертацию по зоологии

в Университете Джона Хопкинса.

В Колумбийском университете, штат Нью-Йорк, в начале

1900-х годов он организовал Летную комнату. Помещение всего 5 м (16 футов) в ширину

на 7 м (23 фута) в длину, заставленное восемью столами и сотнями

стеклянных тарелок, заполненных тарелками, связкой перезрелых бананов

(fly y food), свисающей с потолка, и всепроникающим запахом

брожения, - Fly Room должна была стать всемирно

известной. Здесь Морган подтвердил хромосомную теорию

наследственности, которая предполагала, что гены

– единицы измерения

наследство , которое было названо совсем недавно

–

нанизаны на хромосомы, как бусины на нитку. Он

опубликовал свою работу "Механизм менделевской наследственности" в

1915 году. Это должно было принести ему Нобелевскую премию в 1933 году и звание

‘ отец генетики

"... хотя это почетное звание так же

часто приписывают Грегору Менделю, августинскому монаху /

ученому, чью абстрактную теорию

подтвердил Морган.

В 1856 году Менделю было дано разрешение проводить

исследования в большом экспериментальном саду своего монастыря

в Брно, тогда входившем в состав Австрийской империи, а сегодня в

Чешской Республике. Интересуясь наукой со времен учебы в колледже

, Мендель начал работать с растениями гороха, разводя и

скрещивая десятки тысяч из них по определенным признакам,

таким как рост и окрас, чтобы попытаться выяснить правила

наследования. Он описал свои находки и разъяснил

9781472936066_txt_print.indb 79

14.11.2018 15:13:56

80 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

его теория изложена в двух лекциях, прочитанных на научной конференции

в 1865 году.

Но здесь кроется глубокая ирония, поскольку Морган начинал свои летучие

исследования как скептик: он не принял предложение Менделя о

‘ невидимые факторы

’ движущая сила наследования

– как и теория Чарльза

Дарвина о том, что механизмом эволюции является естественный

отбор, – и он решил оспорить

гипотезы двух ученых. Но то, чему он стал свидетелем в Комнате для Полетов, дало

ясное экспериментальное подтверждение этим абстрактным идеям и

решительно изменило мнение Моргана. Гены, как он понял в

период, который, должно быть, был бурным периодом открытий в этой

маленькой пыльной комнатке, на самом деле были объединяющими факторами, стоящими за

тремя вопросами, которые больше всего его заинтриговали: что ответственно

для передачи физических черт от одного поколения к следующему;

каков механизм эволюции; и как

яйцеклетка развивается в эмбрион, а затем во взрослое существо?

Летная комната, существовавшая с 1910 по 1928 год, имела

огромное влияние. Проведенные там исследования помогли

сделать fly y одним из наиболее широко используемых модельных организмов

в биологии, и за эти годы на свет появилось еще несколько лауреатов Нобелевской премии

. Заметным среди них был Герман

Дж . Мюллер из Эдинбургского университета, открывший

мутагенное воздействие радиации на ДНК, получил премию

по медицине в 1946 году.

К 2000 году геном fly y был полностью секвенирован

и оказалось, что он состоит примерно из 13 600 генов, переносимых

всего на четырех хромосомах. И когда в 2003 году геном человека

был окончательно секвенирован, выяснилось, что 60 %

генов fly y встречаются и у нас – факт, который поражает

разум, поскольку означает, что эти гены сохранялись у

обоих видов на протяжении невообразимых эпох времени и на протяжении

бесчисленных поколений от нашего общего предка, жившего

около 3,5 миллиардов лет назад. Теперь мы знаем, что около 75

процентов генов, о которых известно, участвуют в заболеваниях человека

также обнаружены у дрозофилы .

9781472936066_txt_print.indb 80

14.11.2018 15:13:56

М И Н Г О В Е М О Л Л У С К А Н Д О В Е Р М О Д Е Л С

Это существо

относительно простым геномом легко

манипулировать, чтобы имитировать желаемые эффекты, а тот факт, что

fly y быстро и плодовито размножается, чрезвычайно дешев в

обслуживании и не требует

это не привлекает внимания со стороны организации по защите прав животных,

что делает его привлекательным для биологов всех мастей.

За эти годы было

собрано огромное количество информации о фруктовой мякоти и собран полный набор инструментов,

включающий методы для изменения ее генома.

Сегодня исследователи могут приобрести готовых мутантов

практически любого вида в центрах выращивания fly y в США и

Европе, а также имеют доступ к веб-сайту FlyBase, на котором можно найти

обширные знания о том, как работает fly y и как

проводить эксперименты.

Имея всего 100 000 нейронов по сравнению с нашими 100

миллиардами, мозг человека также представляет собой привлекательно упрощенную

систему для изучения основных принципов функционирования мозга

и процессов заболевания, а также для проверки теорий. Фактически,

нейробиологи, которые первыми обратились к мухе как к простой модели,

обнаружили, что ее мозг удивительно похож на мозг млекопитающих,

включая нас. У него есть гематоэнцефалический барьер, предназначенный для защиты

мозга от вредных веществ, циркулирующих в остальных частях

организма; сложная центральная нервная система; и организационные

особенности, во многом схожие с нашими.

А изолировать мозг может быть проще простого. По словам Мар Кармены, когда она

достигает третьей личиночной стадии, летучая мышь - это,

по сути, мешочек с тканями, большая часть которых будет выброшена и

переработана, когда она попадет в кокон для превращения

во взрослую летучую мышь. Но внутри этого мешка мозг и центральная

нервная система взрослого человека уже сформированы. "Таким образом, мы можем

на самом деле взять личинку и вылечить ее, например, вашим

препаратом от рака по вашему выбору, и увидеть эффект в нервной

системе … Я имею в виду, очевидно, что существуют ограничения для

выводы вы можете делать, но в основных процессах

деления и дифференцировки клеток вы действительно можете начать видеть, будет ли

возникать проблема. ’

9781472936066_txt_print.indb 81

14.11.2018 15:13:56

82 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

Хотя это не так

обычно не страдающая легкой формой

деменции, дрозофила разделяет с нами ген, участвующий

в наследственной форме болезни Альцгеймера. Основываясь

на этом, исследователи создали трансгенные пленки, которые могут

имитировать различные аспекты болезни Альцгеймера

с, включая

накопление белковых бляшек в мозге, приводящее к потере

памяти (да, хотите верьте, хотите нет, у животных действительно есть воспоминания -

и те, которые можно измерить), дефектам опорно–двигательного аппарата, трудностям в обучении

культы и ранняя смерть. Эти трансгенные мухи – и

также существа

‘ разработан ’ для имитации ряда других

заболевания головного мозга

– использовались для изучения процессов

нейродегенерации всех видов и для проверки идей о

вмешательстве. Некоторые из мутантов, созданных исследователями,

имеют удивительно красивые описательные названия. " Совершенно мертвый "

мутант, например, преждевременно умирает с дегенеративным

мозгом;

мутант ‘ губчатого пирога ’ очень быстро развивает патологию

похож на Крейтцфельдта

– Болезнь Якоба (или коровье бешенство); и

швейцарский сыр

’ мутант с возрастом проявляет патологию

напоминает заболевание двигательных нейронов.

Многое можно прочесть, изучая сложные глаза животного,

которые являются как бы окном в его мозг. Глаза, состоящие примерно из

800 отдельных единиц, богатых нервными клетками, быстро

проявляют признаки дегенерации, поскольку их поверхность становится шероховатой и

сморщивается, а клетки теряют свою пигментацию. Совсем недавно

fly y также был принят в качестве модели для изучения сердца.

– в частности, о том, как работает электромеханическая сигнальная

система для поддержания точной хореографии

сердцебиения на протяжении всей жизни, и о том, как это начинает нарушаться

с возрастом. Это один из наименее изученных аспектов

сердечной деятельности, потому что по своей природе он должен наблюдаться у

еще живых существ, поскольку они стареют естественным путем, и не существует

простых моделей. Таким образом, fly y является пионером, и эти исследования

стали возможными благодаря разработанным новым методам визуализации,

позволяющим наблюдать за биением его сердца в режиме реального времени, поскольку оно стареет в течение

нескольких дней, а не лет. Я видел видеозапись

9781472936066_txt_print.indb 82

14.11.2018 15:13:56

М И Н Г О В Е М О Л Л У С К А Н Д О В Е Р М О Д Е Л С

об этом, и это потрясающе, особенно когда я

снова напоминаю себе об этом крошечном вредителе, кружащем вокруг моего блюда с фруктами.

Конечно, есть большие различия между сердцами птиц и

млекопитающих. У мух " открытая система кровообращения" ,

что означает, что у них нет кровеносных сосудов, вен или артерий,

и архитектура их сердец намного проще, чем у

нас. Тем не менее, модель конкретно пролила свет на

то, что происходит, когда сердце отдыхает между сокращениями,

и как это меняется с возрастом.

Еще одним приверженцем биологических и генетических исследований является

крошечный червь, с которым мы познакомились в главе 1, Caenorhabditis elegans –

" размером примерно с запятую в предложении ", по словам

молекулярного биолога Синтии Кеньон, который живет в почве,

плавая в пленке влаги между зернами земли.

C. elegans был первым животным, чей геном был полностью

секвенирован в 1998 году, примерно за два года до полета и за пять

лет до нас. Он был предложен в качестве модельного организма

южноафриканским биологом Сиднеем Бреннером в 1963 году для

исследования развития животных, потому что, по сути, этот крошечный

червяк является одним из простейших животных, обладающих нервной

системой. К 1970-м годам Бреннер покинул Южную Африку и

собрал впечатляющую команду ученых для изучения

и развития C.elegans в качестве модельного организма в разных уголках

лабораторий Кембриджского университета в Великобритании.

" История червя полна всепожирающей жажды

знаний", - пишет Эндрю Браун в своей замечательной

биографии этого маленького существа, Вначале это был

Червяк .

" Люди, которые [изучали] это, на самом деле не

интересовались деньгами или славой за пределами ограниченного круга. Они

не были святыми. Они были амбициозны и стремились к соперничеству, и

жизнь была тяжелой для тех, кто потерпел неудачу. Но их амбиции,

соперничество и их иногда ревнивая любовь были всем

9781472936066_txt_print.indb 83

14.11.2018 15:13:56

84 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

направленные на альтруистические цели. Они хотели понять

мир. Им нужны были измеримые, твердые истины о нем. ’

Возможно, они и не стремились к этому, но известности эти

ученые тем не менее достигли. В 2002 году Бреннер и двое

его коллег по worm, Джон Салстон и Роберт Хорвиц,

разделили Нобелевскую премию по медицине за их работу по

развитию органов и тому , что известно как " запрограммированная

гибель клеток " , как показал C. elegans .

Червь - чудо простоты, у него нет ни мозга, о котором

можно говорить, ни сердца, хотя мускулистая глотка

работает как сердце. Гермафродитная версия содержит менее

1000 клеток, включая 302 нейрона. Она прозрачна, поэтому

можно

наблюдать за развитием ее тела от яйцеклетки до взрослой жизни. В отличие от fly y, червя можно

заморозить и разморозить, чтобы вернуть к жизни, так что эксперименты можно

прервать и червей легко хранить.

Но его способность выдерживать глубокую заморозку - это лишь один аспект

необычайной жизнестойкости червя. Как один из видов,

отправленных в космос для различных экспериментальных целей, C. elegans

пережил распад Колумбии в 2003 году, в результате которого

погибли семь астронавтов, когда шаттл вернулся на Землю. В

2009 году этот крошечный комочек жизни был снова отправлен в

лабораторию на международной космической станции учеными из

Ноттингемского университета, Великобритания, стремящимися изучить влияние

невесомости на развитие мышц. Они

особенно стремились проникнуть в генетическую основу мышечной

атрофии – проблемы, имеющие прямое отношение, например, к прикованным к постели людям,

страдающим диабетом, и пожилым людям.

Секвенирование его генома в 1998 году показало, что у

червя около 19 000 генов, расположенных на шести хромосомах.

Можно только представить, какие ученые

"удивление, когда в течение следующих нескольких лет они

обнаружили, что это больше, чем

геном гораздо более сложной фруктовой кожуры с ее 13 600

или около того генами, и не намного меньше нашего собственного генома,

в котором, по оценкам, содержится от 20 000 до 24 000 генов. Более

трети C . Геныelegans имеют аналоги у людей.

9781472936066_txt_print.indb 84

14.11.2018 15:13:56

М И Н Г О В Е М О Л Л У С К А Н Д О В Е Р М О Д Е Л С

В 1986 году лаборатория Сиднея Бреннера в Кембридже объявила,

что они создали схему соединений нервной

системы червя. Взяв за основу геном и его

последовательность, они назвали эту карту " коннектомом ’ . Он был

создан на основе фотографий изображений, полученных с помощью электронного микроскопа,

тонких, как пластинка, серийных срезов сверхпростого

мозга существа, и показывает, как каждый из его 302 нейронов

связан с другими. Составление карты нервной системыC . elegans

положило начало " коннектомике " как дисциплине,

конечная цель которого - составить карту нашей собственной

нейронной сети для всевозможных исследований того, как работает мозг

и как он начинает давать сбои с возрастом.

Прежде чем выносить суждения об актуальности для

биологии человека открытий, сделанных на этих низших организмах –

а существует множество других " простых " моделей, помимо мух и

червей, включая дрожжи, бактерии, вирусы и несколько

видов мелких рыб – их необходимо протестировать на млекопитающих.

Из них мыши существуют дольше всех и на сегодняшний день являются

наиболее широко используемым модельным организмом в биомедицинских исследованиях

. В 17 веке английский врач Уильям

Харви использовал их, чтобы выяснить, как кровь циркулирует

по телу, приводимая в движение насосной работой

сердца. Их использовали для изучения дыхания в

восемнадцатом веке. И там

это прекрасная история о том, как

Грегор Мендель первоначально начал изучать законы

наследования, используя мышей с разной окраской шерсти, которых

он разводил в клетках в своей монастырской келье. Он переключился на гороховые

растения после получения жалоб от своего застегнутого на все пуговицы

начальника по поводу

‘ вонючие существа, которые, вдобавок,

совокуплялись и занимались сексом ’ .

Мыши также являются звездами в исследованиях старения. Но, по словам

биолога-эволюциониста Стивена Остада, они делятся с мухами,

червями и большинством животных, которых геронтологи используют в

9781472936066_txt_print.indb 85

14.11.2018 15:13:56

86 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

главная слабость лаборатории: все они недолговечны. " Вот почему

они полезны для исследователей", - комментирует он. " Но мы могли бы

упустить некоторые важные вещи, рассматривая только короткоживущих

животных. И особенно, поскольку мы долгожители, возможно,

что наша биология уже воспользовалась всеми

преимуществами, которые люди открывают в червях, мухах и

мышах. Поэтому я подумал, почему бы нам не попытаться взглянуть на что-то,

что стареет успешнее, чем мы? ’

Остаду сейчас за шестьдесят, он худощавого телосложения, с редеющими

рыжими волосами и небольшими усиками. У него вид человека,

обладающего ненасытным любопытством, всегда находящегося в поиске приключений

и новых идей. Поэтому неудивительно узнать, что его

путь к научной карьере был совсем не обычным,

и включал в себя изрядную долю несбыточных мечтаний и

принятия риска. " Я хотел написать великий американский роман", - сказал он

мне с усмешкой, когда мы сидели и разговаривали за чашками кофе в

кулуарах собрания геронтологов в Нью-Йорке. Поэтому он получил

степень по английскому языку, а затем перебивался случайными заработками, пока

работал над романом, которому-никогда-не-суждено-было-появиться.

"Одной из работ, которой я в конечном итоге занимался, была дрессировка львов для

кинобизнеса. Наслаждаясь испуганным выражением моего лица,

он продолжил: ‘Случилось вот что … Я работал

журналистом в Портленде, штат Орегон, и у меня был друг, у которого были

два ручных африканских льва. Он получил приглашение использовать их в

голливудском фильме, и ему нужен был кто-то, кто помог бы ему

перевезти их. Итак, мы вытащили заднее сиденье из его машины,

посадили туда льва и проехали тысячу миль [1600 км]

до Голливуда. Когда мы добрались туда, продюсер

предложил мне работу. Я сказал: “ Я ничего об этом не знаю ” ,

а он ответил: “ Ну, я нанял опытных тренеров, и вы

могли бы у них поучиться ”. … Поэтому я взялся за эту работу. ’

Остад проработал в Голливуде три с половиной года,

в итоге работая с 56 львами – иногда до

25 животных вместе в одном фильме. " Нам пришлось поработать над

групповой динамикой, ’ сказал он, ‘ и это как бы пробудило

9781472936066_txt_print.indb 86

14.11.2018 15:13:56

М И Н Г О В Е М О Л Л У С К А Н Д О В Е Р М О Д Е Л С

интерес к науке, который у меня уже был, потому что я начинал

с математики. Поэтому я решил вернуться в школу и

получить степень доктора философии.

"У него было время принять и обдумать это

решение во время длительного пребывания в больнице после того, как один из его львов

набросился на него во время тренировки, когда он ненадолго

утратил свое психологическое превосходство над большой кошкой. Оно

сильно поранило ему ногу, прежде чем Остада, сцепившегося со

львом, заметил один из его коллег, и животное

отогнали с помощью шумного огнетушителя. " Доктор

сказал мне, что я никогда больше не смогу нормально ходить. Но я очень рад сообщить, что он ошибался

на этот счет’.

Докторская диссертация Остада была посвящена поведению животных и

экологии, но его план провести полевые исследования со львами в

национальном парке Серенгети в Танзании не сработал, и он

вместо этого занялся изучением опоссумов в Венесуэле. Именно

здесь он заинтересовался старением как феноменом.

" В ходе проекта я отлавливал этих животных

каждый месяц и обнаружил, что они стареют невероятно

быстро", - объяснил он. " Они стареют так же быстро, как мыши. В тот момент я не

знал, как быстро стареет мышь, но я знал, что эти

твари стареют намного быстрее вас

ожидал. Они

"у них были бы

катаракта и паразиты, и они теряли бы мышечную массу – и

я мог бы увидеть это через несколько месяцев ’.

У исследований старения, по мнению Остада, когда пришло время

двигаться дальше в его карьере, было хорошее будущее, " поскольку любой

мог видеть, что происходит с демографией

мира ’ . Его первое исследование старения включало полевую работу с

дикими мышами. Но, заинтересовавшись тем, чего нам может не хватать при

использовании короткоживущих организмов в качестве моделей старения в нас, он

изменил свое направление. Сегодня он изучает то, что считается

миром

самое долгоживущее многоклеточное животное,

Arctica

islandica , вид холодноводных моллюсков (также известный как

океанский куахог), обитающий на илистом дне Северной

Атлантики по всему побережью Великобритании и Ирландии, в

Балтийском море и у побережья США от Кейп-Кода к северу.

9781472936066_txt_print.indb 87

14.11.2018 15:13:56

88 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

Все началось с телефонного звонка группы морских

биологов из Великобритании, которые услышали о его интересе к

исследованиям старения и спросили, не хотел бы он сотрудничать с ними в

их исследованиях долгоживущих моллюсков, сказал мне Остад в Нью-

Йорке.

‘ Я сказал,

“ Что вы подразумеваете под долгоживущими? ” Они

сказали: “400 лет. ” Это просто поразило меня", - засмеялся он. " На самом деле,

я думаю, что я сказал: “ Извините, я думал, вы сказали 400 лет! ”

И они сказали: “Мы сделали. ” Группа морских пехотинцев изучала

древние климатические условия, и Остад ухватился за возможность поработать

и с их древними моллюсками.

Как и в случае с деревьями, возраст моллюска рассчитывается путем подсчета

годичных колец в его раковине. Большинству из тех, что были извлечены

из океана его новыми коллегами, было от 100 до 200 лет

, и лишь немногие оказались старше – до 400 лет.

Считалось, что это примерно предел, пока моллюск Минг

не появился на сцене в 2006 году. Первоначально предполагалось, что моллюску

около 405 лет, и он был назван Мин в честь

китайской династии, находившейся у власти на момент его рождения, попал в

заголовки новостей и попал в Книгу рекордов Гиннесса

. Но когда в 2013 году стала доступна более сложная методика подсчета,

оказалось, что Минг более чем

на столетие старше, чем сообщалось вначале, – целых 507 лет.

Моллюск вполне мог бы быть жив и сегодня, если бы не тот факт, что

вы не можете точно определить возраст моллюска, пока он не умрет, и

вы можете снять его раковину, чтобы изучить область шарниров. Итак, Мин

был замерз до смерти на борту исследовательского корабля его

британских первооткрывателей.

Но чему эти древние моллюски смогли научить

нас о секретах исключительно долгой жизни? Исследователи

изучили все виды физиологических процессов, включая

дыхание и метаболизм, в поисках подсказок. Что

наиболее четко выделяется как особое у моллюсков

– и действительно, у

нескольких других долгоживущих видов, которые были изучены, - это

необычайная стабильность их белков, продуктов

генов, которые выполняют практически всю работу в организме животного.

9781472936066_txt_print.indb 88

14.11.2018 15:13:56

М И Н Г О В Е М О Л Л У С К А Н Д О В Е Р М О Д Е Л С

‘ Белки, чтобы выполнять свою работу, должны быть замысловато свернуты,

точно сложенный, как оригами", - объясняет Остад. " И что

происходит, так это то, что со временем ваши белки в некоторых клетках –

особенно в ваших клетках, которые существуют долго – постепенно

неправильно сворачиваются и разлагаются, и это может привести к тому, что они

станут токсичными, а также дисфункциональными ".

Неправильно свернутые белки могут слипаться, образуя комки,

от которых нашему организму трудно избавиться. Болезнь Альцгеймера

является классическим примером: здесь белок бета-амилоид агрегируется,

образуя липкие бляшки в мозге, которые связаны с

гибелью нервных клеток – сценарий, который будет описан

в следующей главе. По иронии судьбы, океанский куахог, у которого

нет мозга, может предложить способы предотвращения или

выведения вредных белков, вызывающих слабоумие. Интересно посмотреть,

могут ли моллюски стабилизировать белки из других

исследователи также купали некоторое количество бета-амилоида в

"соке" моллюсков – извлеченном содержимом мышечных клеток – и

обнаружили, что амилоид не способен слипаться.

" У них есть какой–то механизм стабилизации всех белков -

даже белков людей", - прокомментировал Остад. " Так вот

почему мы думаем, что они могут иметь терапевтическую ценность

при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера’.

До сих пор ученым не удавалось определить,

какой волшебный ингредиент содержится в соке моллюсков. Чтобы добиться реального прогресса,

говорит Остад, им нужно уметь анализировать

гены животного, а пока у них есть только рудиментарный набросок

его генома для работы. То, что ученые будут искать,

как только у них появится разумная дорожная карта, - это гены, которые мы

разделяем с моллюсками, но которые, по-видимому, работают у них более

эффективно, чем у нас. Такая стратегия совсем

недавно дала ответ на вопрос, который давно интересовал

ученые: почему, учитывая, что в их

огромных телах так много делящихся клеток, у слонов уровень заболеваемости раком не выше,

чем у нас? Оказывается, у слонов есть 20 копий

р53, гена-супрессора опухолей, с которым мы познакомились ранее, работа которого

9781472936066_txt_print.indb 89

14.11.2018 15:13:56

90 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

заключается в уничтожении клеток, которые повреждаются в процессе

деления (у людей и других млекопитающих есть только одна копия

гена). Более того, говорит Остад, elephant p53 - более

чувствительная версия гена, чем наша. " Итак, если вы хоть немного повредите

ДНК, клетки слона с большей вероятностью запустят

программу самоубийства, чем клетки человека. Именно на такие

стабильные

молекулы белка мы и рассчитываем в Arctica islandica . ’

Геронтологи изучают ДНК в поисках всевозможных подсказок к тому,

почему и как мы стареем, и что мы могли бы сделать, чтобы избежать

проблем и болей наших дегенерирующих тел – и они

пожинают богатые плоды. Итак, кто такие исследователи и

что они находят?

9781472936066_txt_print.indb 90

14.11.2018 15:13:56

С Ч А П Т Е Р С Е В Е Н

Это заложено в генах

в 1993 году C. elegans попали в заголовки газет и дали

толчок исследованиям старения, когда Синтия Кеньон, ныне

Профессор биохимии Калифорнийского университета в

Сан-Франциско обнаружил, что мутация в одном гене,

известном как daf-2, может удвоить продолжительность жизни маленького

червяка. Это было доказательством того, что процесс старения находится под

каким-то контролем и не является просто случайным изнашиванием

наших тел с течением времени. Работая с daf-2

в последующие годы, лаборатории Кеньона в 2003 году удалось

расширить маленького червяка

срок службы увеличился в шесть раз, а позже

другая лаборатория смогла продлить его в десять раз. “ Ты смотришь на этих

червей и думаешь: " О Боже, эти черви должны быть

мертвы. ” Но это не так", - сказала она научному писателю Биллу О'Нилу

в 2004 году. ‘ Они перемещаются … Как только вы поймете это в своем

мозгу ... тогда вы начнете думать, о

боже мой, значит, продолжительность жизни – это то, что вы можете изменить - она

пластиковая. Тогда кто знает, каков этот предел? ’

Драматические открытия в науке почти неизменно являются

результатом долгой, тяжелой работы многих людей за лабораторным столом,

а Кеньон стоял на плечах гигантов.

Майкл Класс был первым человеком, в 1983 году написавшим о

переменной продолжительности жизни у различных генных мутантов C. elegans .

Но он полагал, что разница заключалась в косвенном влиянии мутаций

на пищевые привычки червей. Затем,

в 1988 году, Том Джонсон и Дэвид Фридман из Университета

Колорадо в Боулдере определили эффективность

функцию самих мутантных генов и идентифицировали, в

частности, один, который они назвали age-1, который давал носителям

мутантной версии дополнительные 40-65 процентов времени пребывания на

Земле. Это был первый в истории идентифицированный генный мутант

9781472936066_txt_print.indb 91

14.11.2018 15:13:56

92 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

в любом живом виде, который обеспечивает более продолжительную продолжительность жизни.

Долговечность по Джонсону и Фридману

глисты, однако,

появились ценой плохой половой функции и нарушения

фертильности. Мутанты daf-2 Кеньона, с другой стороны, просто

старели медленнее, оставаясь такими же здоровыми, энергичными и

фертильными, как и немутанты.

Обращаясь к видеоклипу, который она показала на большом экране во время

выступления на TED о своей работе в 2011 году, Кеньон сказала своей

аудитории: " Всего за две недели обычные черви состарятся.

Вы можете видеть, как внизу

двигается маленькая головка. Но все остальное просто лежит там. Животное

явно находится в доме престарелых. И если вы посмотрите на ткани

животного, они начинают разрушаться ... " Она пролистала

изображения к другому видеоклипу. " Теперь вот

мутант daf-2", - сказала она, добавив под взрыв смеха

своей аудитории: ‘ Изменен один ген из 20 000. Это

того же возраста [что и обычные черви], но это не в доме престарелых

. Это катание на лыжах. ’

Это огромная веха в области геронтологии, поэтому давайте

проследим за ней с самого начала. Когда Майкл Класс, Том

Джонсон и их коллеги начали искать в 1980-х годах

гены, которые могли бы быть вовлечены в старение, они были правы

в научном плане. " В то время", - пишет Синтия

Кеньон в личном обзоре открытия

долгоживущих мутантов,

" старение считалось безнадежно

неразрешимой, даже бесполезной проблемой для изучения. Мы просто изнашиваемся;

вот и все ’.

Те, кто действительно изучал это, в основном отвергали

идею поиска подсказок в ДНК, поскольку старение происходит

после размножения, когда силы естественного отбора

выдыхаются, подразумевая, что процесс распада не имеет

ничего общего с генами, которые являются программой

9781472936066_txt_print.indb 92

14.11.2018 15:13:56

Я Т С И Н Т Ч Е Г Е Н Е С

за то, чтобы жить, а не умирать. Но открытие Джонсона пробило

брешь в этом предположении, и Кеньон был взволнован. " Я рассматривала

анализ старения как фантастическую возможность исследовать

неизвестное и, возможно, открыть что-то новое и

важное", - писала она.

На встречах по генетике и изучению червей в Калифорнии она

слышала, как Том Джонсон рассказывал о своих мутантах 1-го возраста, и

была особенно заинтригована его предположением о том, что эффект

продолжительности жизни связан с их сниженной фертильностью. Это

было то, что предсказывала теория одноразовой сомы:

что при бюджете ресурсов жизни мутантным существам

приходилось больше тратить на уход за своим телом из-за

необычно низкого спроса со стороны размножения, и поэтому

они жили дольше. Но неужели это действительно может быть так просто, что

можно сформулировать прямое уравнение?

Кеньон отправился на разведку. Она поручила одному из

аспирантов своей лаборатории, Рамону Табтиангу,

исследовать с помощью лазерного микроскопа скрытые яйцеклетки

в только что вылупившихся яйцеклетках.

C. elegans (таким образом подавляя

размножение), чтобы увидеть, что это сделало с их продолжительностью жизни … Что

было ничем. Очевидно, что здесь не было прямого баланса, который можно было бы

установить между размножением и продолжительностью жизни. Но что

что происходило? Какой механизм запускался или

подавлялся мутантным геном, чтобы продлить жизнь червей

? Она была полна решимости выяснить это.

Кеньон впервые заинтересовалась старением как

феноменом, когда работала постдоком в лаборатории

Сиднея Бреннера – "отца биологии червей ", как вы

помните из предыдущей главы, – в Кембридже, Великобритания, в

начале 1980-х годов. Как-то

днем, оставив миску с червями в инкубаторе, когда она занималась другой работой, она была удивлена,

заметив, что, достав их из инкубатора несколько дней

спустя, крошечные существа выглядели явно старыми. " Эта

концепция о том, что черви стареют, действительно поразила меня", - писала она.

‘ Я сидел там, чувствуя некоторую жалость к ним, а потом задумался

9781472936066_txt_print.indb 93

14.11.2018 15:13:56

94 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

существуют ли гены, контролирующие старение, и как

их можно найти. ’

Позже, когда она начала свои исследования в Калифорнии, старение

все еще рассматривался

" заводь для многих молекулярных

биологов ’ . Один из ее коллег даже предупредил ее, что она

" свалится с края Земли ", если будет преследовать свой

интерес. Но они с Табтианг не обратили на это внимания, и им

удивительно повезло. Не желая вторгаться на чью–либо

территорию, как только они выяснили

головоломку "воспроизводство - продолжительность жизни" с помощью гена age-1 Джонсона и

Фридмана, они начали искать собственных долгоживущих

мутантов для работы. Кропотливо отбирая

червей с многообещающими характеристиками, им удалось

за удивительно короткое время удалось выделить один штамм, который

пережил все остальные и имел мутацию в одном

гене, позже названном daf-2. " Мутанты daf-2 были самыми

удивительными существами, которые я когда-либо видел,

" пишет Кеньон в своем

обзоре. " Они были активными и здоровыми и прожили более

чем в два раза дольше обычного. Это казалось волшебным, но в то же время

немного жутковатым: они должны были быть мертвы, но они

были там, передвигаясь. ’

Итак, как же работает этот ген? Оказывается, это часть

так называемой " чувствительной к питательным веществам " сети, которая делает то, что

следует из ее названия: следит за организмом, чтобы убедиться, что у него

достаточно питательных веществ для поддержания его жизнедеятельности.

Ген daf-2 отвечает за структуру на поверхности

клеток (так называемую рецепторную молекулу), которая является

точкой входа в клетку важных гормонов - инсулина и

факторов роста. Инсулин позволяет тканям усваивать

питательные вещества и превращать сахар в энергию, а также факторы роста

способствуют выработке белков для роста, поддержания

и репарации, а также для многих других задач.

Мутантный daf-2 вырабатывает дефектные рецепторы, которые ограничивают

количество гормона, поступающего в клетку. Это приводит в действие

систему сигнализации, предполагающую, что доступное топливо не соответствует требованиям

9781472936066_txt_print.indb 94

14.11.2018 15:13:56

Я Т С И Н Т Ч Е Г Е Н Е С

потребности существа, и оно должно предпринять защитные действия.

Сигнал тревоги активирует ген-смотритель под названием FOXO, который

пробуждается от своего обычного сна внутри клетки, втягивается

в ядро, где ДНК плотно упакована, и

включает множество других генов. Задачами этих

генов, по-разному, являются защита клеток от окислительного

стресса (свободных радикалов); восстановление или переработка поврежденных

компонентов; и обеспечение того, чтобы другие белки в клетке

формировались и функционировали должным образом. Этот сценарий сделал

интуитивный смысл для исследователей, потому что уже постепенный

отказ от поддержания и восстановления нашего организма был

идентифицирован как одна из определяющих характеристик старения – если

не вся история. Но главный вопрос заключался в том, насколько

репрезентативными были эти находки у червя? Давали ли они

реальное представление о том, что может происходить у других

существ, включая нас?

" Биология очень редукционистская", - говорит Дэвид Джемс, с которым

мы познакомились в главе 2, когда он критиковал теорию окислительного

повреждения. " Я имею в виду, что функция генов – то, как работают гены, –

не была решена с помощью человеческих генов; она была решена с помощью

бактерий и даже бактериальных вирусов, чтобы разобраться с вещами

изначально. Идея заключается в том, что вы начинаете с чего- то простого

и развиваетесь; если вы сможете изобразить этот простой организм, это

должно стать хорошей отправной точкой для ответвления . Я все еще думаю,

что это правильно. C. elegans - животное с нервной системой,

эмбриогенез и половое размножение, мышцы и все

эти вещи, и я думаю, что это было потрясающе с точки зрения

открытия фундаментальных основ старения ’.

Джемс увлекся исследованиями старения, когда изучал биологию

в начале 1980-х годов в Университете Сассекса, где на него

большое влияние оказали труды Томаса Куна,

американского физика и философа. Кун говорил о

9781472936066_txt_print.indb 95

14.11.2018 15:13:56

96 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

революционная наука продвигается вперед благодаря воображению и

концептуальным скачкам – или " смене парадигмы", – а не за счет

медленных, неуклонных постепенных шагов познания. Gems хотели

отправиться туда, где с наибольшей вероятностью могли произойти революции,

где были большие вопросы без ответов. Окончив университет,

он отправился повидать мир, проведя два года в

путешествиях, работе и участии в политических революциях в

Латинской Америке. Он вернулся в Великобританию в конце 1980-х, чтобы

получить докторскую степень по генетике в Университете Глазго, прежде чем, наконец,

обратился к геронтологии и занялся маленьким червячком

в Университете Миссури в США в середине 1990-х годов.

Когда дело дошло до выбора научной карьеры, Джемс

хотел сделать что-то настолько захватывающее, чтобы это двигало

им на протяжении всей жизни, не давало ему покоя. Старение отвечало

всем требованиям. ‘Основная причина болезней в мире! Почему

практически это не самый важный вопрос в биологии?"

’он говорит. "Я имею в виду, может быть, сознание больше.

Но с медицинской точки зрения нет ничего большего, и странно, что

этим пренебрегали. Я понял, Боже мой, это огромная тема,

которой совершенно пренебрегают! Это потрясающе. ’

С 1997 года, когда он вернулся в Великобританию и поступил в

Университетский колледж Лондона, Джемс был глубоко занят

идентификацией кошки

колыбель генов

– тысячи

из них, как выясняется, регулируются геном–смотрителем FOXO

как часть сети восприятия питательных веществ у C. elegans , и

пытаются выяснить, как именно эта система может вызывать

изменения в клетках, тканях и органах, которые мы рассматриваем как старение.

" Идея заключается в том, что вы находите гены, которые контролируют старение, и

затем вы обнаруживаете, что такое старение. Но оказалось, что это

очень сложно

культ, - смеется он, протягивая мне лист

бумаги, испещренный линиями, похожими на мощную телефонную станцию,

которые представляют взаимодействия, которые он хочет понять.

По соседству с Дэвидом Джемсом работает Линда Партридж,

директор Института здорового старения Калифорнийского университета. В то время как

Джемс сосредоточен на поиске генов, связанных со старением,

9781472936066_txt_print.indb 96

14.11.2018 15:13:56

Я Т С И Н Т Ч Е Г Е Н Е С

крошечный червяк, образцовый организм куропатки - это

плодовая мушка дрозофилы . Вдумчивая, с мягким голосом женщина за

шестьдесят, носящая яркие совиные очки, Партридж

увлеклась наукой еще в школьные годы.

" Выяснение того, как устроен мир; как люди приступают к

попыткам заставить Природу выдать свои секреты ..." - размышляла она ,

пока мы сидели и разговаривали в ее офисе.

кэ в Лондоне: " К тому моменту я, должно быть, прочитал

несколько, не целых биографий, а рассказы о жизни

ученых и о том, как они натыкались на разные вещи, и я

обнаружил весь процесс, ту решимость и

изобретательность, которые они должны были проявить … Я был просто полон восхищения. ’

Выросшая на пороге социальных перемен, когда брак

и материнство все еще были уделом, если не мечтой,

стольких молодых девушек, Партридж говорит, что никогда не думала, что

сама станет ученым. Но она была умной, у нее была

поддерживающая и непредубежденная семья, и она поступила в Оксфордский

университет. Сегодня она - оригинальный ум и широко

уважаемая фигура в геронауке, которая делит свое время

между Калифорнийским университетом и Институтом Макса Планка в Кельне,

Германия, где она является членом-основателем исследовательского института по проблемам старения

Партридж по образованию генетик-эволюционист, и

говорит: " Старение - это странно с эволюционной точки зрения,

потому что то, что у вас есть, - это явно неадаптивная черта.

У вас есть организм, который был спроектирован так, чтобы развиваться

очень упорядоченным образом, чтобы дать начало взрослому человеку, а затем он

разваливается. Вы бы подумали, что поддерживать

работоспособность организма намного проще, чем создавать его в первую очередь. Итак, почему

получаем ли мы этот процесс упадка и смерти? ’

Как роль сети, чувствительной к питательным веществам, у C. elegans

в конце 1990-х Линда Партридж и

Дэвид Джемс размышляли о том, может ли такая же сеть в ее

модельном организме, дрозофиле, также иметь связь

с продолжительностью жизни и старением. Партридж решила, что это маловероятно.

Но у нее и Джемс была возможность проверить вопрос

9781472936066_txt_print.indb 97

14.11.2018 15:13:56

98 Б О Р РЯД E D

Т И М Е

когда другая коллега, Салли Ливерс, заинтересованная в

механизмах роста и пролиферации клеток в связи с

раком, исследовала сеть восприятия питательных веществ у

мух и обнаружила - совершенно случайно – единственный ген, который

оказывал глубокое влияние на рост: при мутации ген

производил карликовых мух.

Из-за того, что это пролило свет на внутреннюю работу

раковых клеток, открытие Ливерса " привело к пищевому безумию

[среди ученых] и выделению других генов в

пути", - сказал Партридж. Но никто не следил за тем,

живут ли их муравьи-мутанты дольше обычного. " Я не думаю, что

они были хоть сколько–нибудь заинтересованы - это считалось

маленьким причудливым уголком науки! она рассмеялась. Люди были,

однако, счастливы поделиться своими мутантными штаммами fly y с

Исследователи Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, которые вскоре идентифицировали ген, который продлевал

жизнь мух до 48% при мутации или

полном отключении. Они назвали свой новый ген chico

из-за его эффективности в производстве уменьшительных форм и

опубликовали свои результаты в Science в 2001 году. Как и daf-2, chico

работает высоко в сети, чувствительной к питательным веществам, и это

запускает тот же каскад событий, пробуждая смотрителя

FOXO отправиться в ядро и включить батарею

защитных генов.

" Один из очевидных выводов из

работы эволюционистов, - говорит Партридж, - заключается в том, что можно ожидать, что в процесс старения будет вносить свой вклад множество различных

генов. Поэтому, когда внезапно появились эти

мутанты с одним геном, которые могли увеличивать

продолжительность жизни, я был очень заинтригован. Мы не

на самом деле это было не так

ожидал этого.

’ Почти ни у кого другого не было ни того, ни другого, так что

открытие age-1, daf-2 и затем chico

– все они

работали через одну и ту же основную сигнальную сеть у

разных существ – вызвали нечто вроде революции

, разрушив многие предположения. Напрашивался очевидный

вопрос: насколько далеко это явление, обнаруженное у

беспозвоночных, простирается в иерархии видов?

9781472936066_txt_print.indb 98

14.11.2018 15:13:56

Я Т С И Н Т Ч Е Г Е Н Е С

Все хотели знать, и через два года

пришел отчет о мышах, продолжительность жизни которых была увеличена на 18

процентов за счет полного нокаута единственного гена, который содержит

рецептор инсулина, специфичный для жировых клеток. Вскоре

после этого было обнаружено, что мутации в ряде других отдельных генов,

участвующих в сети восприятия питательных веществ,

продлевают мышам дополнительные месяцы жизни. Но гораздо важнее,

чем дополнительные дни на Земле , было открытие, что " большинство

проблем, связанных со старением , происходят медленнее у

мутантов,

’ сказал Партридж, говоря на молекулярном уровне.

Симпозиум "Границы" в Швеции в 2016 году.

Чтобы проиллюстрировать свою точку зрения, ученая вывела на

большой экран слайд, показывающий двух мышей, однопометников, только одна из

которых была генетически модифицирована, чтобы отключить

рецептор инсулина. Возраст мышей был немногим более двух

лет, и в то время как обычная мышь выглядела явно

старой, со взъерошенной шерстью, начинающейся катарактой,

горбатой спиной из-за остеопороза и рахитичными ногами, другая

выглядела молодой и бодрой. "Защита от болезней

в таком широком спектре тканей и систем организма, которые,

кажется, не имеют никакой связи друг с другом, особенно

интригует", - прокомментировал Партридж. Это подразумевает , что " мы действительно

кое - что поняли о лежащем в основе процесса старения ’ .

Но как насчет людей? Имеет ли что-нибудь из этого прямое

отношение к нам? Очевидный способ выяснить это состоял в том, чтобы сосредоточиться

на сети восприятия питательных веществ и протестировать у нас гены,

которые аналогичны тем, которые, как было показано, влияют на продолжительность жизни у

модельных организмов. В то время как у беспозвоночных есть только один

ген FOXO-хранителя, у человека и других млекопитающих

их четыре. И действительно, в 2008 году группа ученых,

возглавляемая Брэдли Уилкоксом из исследовательского института в Гонолулу,

Гавайи, опубликовала статью, демонстрирующую сильную связь

между естественным вариантом гена FOXO3 и долгой

жизнью. Их исследуемой группой была группа из 213 мужчин,

американцев японского происхождения, старше 95 лет.

9781472936066_txt_print.indb 99

14.11.2018 15:13:56

100

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Этих мужчин они сравнили с 402 контрольными группами из

того же сообщества, ни один из которых не дожил более 81 года

в течение периода исследования. Вариант, FOXO3A, выделялся

как наиболее существенное различие между двумя группами

в группе из пяти генов-кандидатов. И это выглядело как

хорошая новость по многим направлениям для тех, кто унаследовал

этот ген: у них было меньше случаев рака, сердечно-сосудистых заболеваний и

снижения когнитивных способностей, чем в контрольной группе, и они были физически

сильнее и устойчивее на ногах, несмотря на то, что были в среднем на

11 лет старше.

Со времени выхода первой статьи Уилкокса и его коллег,

доказательства благотворного влияния FOXO3A на здоровье

и продолжительность жизни были получены в результате популяционных исследований среди ханьцев,

китайцев, евреев-ашкенази, калифорнийцев, немцев, итальянцев

и датчан. Исследователи, изучающие долгожителей среди

евреев-ашкенази в Нью-Йорке, также обнаружили связь

между их чрезвычайным долголетием и мутациями в специфическом

рецепторе инсулина и гормона роста на поверхности клеток.

Звучит знакомо? Это действительно человеческая версия того, что

Кеньон и его коллеги обнаружили в своих червях с мутациями daf-2

Вполне логично, что если вы доживете до глубокой старости, вам

должно быть, удавалось дольше оставаться здоровым. Но

эмпирические доказательства взаимосвязи между здоровым

старением и долголетием поразительны и заставляют задуматься. В

исследовании, проведенном группой из Бостона, были изучены истории болезни

почти 1500 долгожителей – 534 из них считались

старейшими стариками в возрасте от 105 до 119 лет. Они сравнили

долгожителей с 343 людьми в возрасте от 97 до 99

лет и 436 контрольными группами в возрасте от 47 до 96 лет и обнаружили, что

чем старше человек был на момент смерти, тем позже в жизни он, вероятно,

перенес свое первое серьезное возрастное заболевание

–

определяется как рак, сердечно–сосудистые заболевания, хронические проблемы с легкими,

диабет, слабоумие или инсульт - и тем короче

период их общей жизни, который они провели в качестве немощных стариков.

9781472936066_txt_print.indb 100

14.11.2018 15:13:57

Я Т С И Н Т Ч Е Г Е Н Е С

101

Таким образом, в среднем доля их жизней, проведенных

в условиях серьезной инвалидности, составила 9,4 процента для тех, кто умер

в возрасте под девяносто; 9 процентов для тех, кто умер в возрасте от

100 до 104 лет; 8,9 процента среди тех,

кто умер в возрасте от 105 до 109 лет; и только 5,2 процента для самых старых

стариков, тех, кто умер в возрасте от 110 до 119 лет.

Фактически, 10 из 104 долгожителей избежали серьезных заболеваний

вплоть до последних трех месяцев своей жизни.

Напротив, контрольные группы, продолжительность жизни которых не считалась

исключительной, страдали хроническими заболеваниями в среднем в течение 17 лет.9

процентов их жизней.

Но вернемся к генетике, и на этом этапе я должен сделать

замечание об осторожности. Нет никаких предположений о том, что то, что было

обнаружено в отношении генов, чувствительных к питательным веществам.

– схема,

которая, кажется, справедлива для всех, от самых скромных организмов на

Земле до самых сложных, – это любой " ключ " к

старению, любой главный выключатель. Существует множество

свидетельств того, что такого главного выключателя не существует. Такие гены, как

age-1, daf-2, chico, FOXOs и их эквиваленты у

других животных, образуют верхушку айсберга. Поиск множества движущих факторов, которые лежат в основе, продолжается

. По состоянию на

середину 2017 года ученые идентифицировали 2152 гена, влияющих на

продолжительность жизни (и, следовательно, скорость старения) в модельных

организмах, и 307 таких генов у людей. Из того, что они

узнали на данный момент, они считают, что примерно 20-30%

нашей естественной продолжительности жизни приходится на наше генетическое наследие,

в то время как остальное приходится на влияние окружающей среды.

Интересно, что ряд генов, влияющих на продолжительность жизни,

идентифицированных как у модельных организмов, так и у людей, задействуют

другого ключевого игрока в сети восприятия питательных веществ -

сигнальную систему TOR, с которой мы впервые познакомились в главе 4 в

отношении к стареющим клеткам.

Убедительный вывод, который следует извлечь из всей этой работы

по генетике, сказал Дэвид Джемс в интервью для The Naked

Scientists, заключается в том, что ‘ старение пластично. Это не зафиксировано. Это что-то

9781472936066_txt_print.indb 101

14.11.2018 15:13:57

102

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

это можно изменить. "И это открытие "очень, очень глубокое.

Оно сформировало множество взглядов в этой области. " И это

дало дразнящие подсказки к тому, что могло бы быть возможно в

сведении к минимуму страданий старости.

Всевозможные новые идеи всплыли на поверхность,

включая ту, которая предполагает, что спорная теория окислительного

повреждения

– который рассматривает побочные продукты метаболизма,

свободные радикалы, образующиеся при сжигании сахаров в клетках в качестве

топлива, – всегда был слишком узким в своем фокусе. В конце концов, согласно

аргументу, регулярные метаболические процессы, которые генерируют

свободные радикалы, - это то, что поддерживает работу двигателей каждого живого

существа; способы борьбы с неизбежными

побочными продуктами сжигания сахаров для получения энергии встроены в

систему, как топливные фильтры в двигателе автомобиля.

Однако существует множество других случайных и

непредсказуемых угроз двигателю, с которыми необходимо бороться по мере их возникновения,

когда они возникают, с помощью любых инструментов, которые может найти кузов.

Эти угрозы исходят от окружающей среды, в которой мы

живем, и включают, например, пищу, которую мы употребляем, и

химические вещества, с которыми мы вступаем в контакт. Нейтрализация

этих внешних (или " ксенобиотических" ) угроз клеткам является гораздо

большей проблемой для нашего организма, чем свободные радикалы.

Неизбежно, что иногда мы будем менее успешны в противодействии

таким угрозам, и ущерб будет накапливаться

с годами.

Этот аргумент убедителен, и сегодня те ученые,

которые все еще в некоторой степени придерживаются парадигмы

старения "на износ", рассматривают гораздо более широкий спектр разрушительных

процессов. Но Джемс и Партридж изучили

генетические данные и предложили совершенно более радикальную –

действительно революционную – интерпретацию. Что, если вместо

подтверждения теории о том, что старение вызвано накоплением

повреждений и отказом систем технического обслуживания, данные

указывают на прямо противоположное – что старение вызвано не

отказом систем, а их чрезмерной экспрессией? В других

9781472936066_txt_print.indb 102

14.11.2018 15:13:57

Я Т С И Н Т Ч Е Г Е Н Е С

103

слова, вызванные естественными процессами жизни, которые просто продолжаются

слишком долго?

Это " теория гиперфункции" старения, и она была

впервые предложена в 2008 году биологом и специалистом по раку

Михаилом Благосклонным. В основе его лежит идея о том, что старение

обусловлено действием нормальных генов (известных в

бизнесе как гены " дикого типа"), а не мутантов - тех же генов,

которые управляют нашим развитием от яйцеклетки до взрослой особи посредством

размножения. Эти гены продолжают работать вне

программы развития, для которой они были отобраны,

но в постпродуцирующий период жизни они находятся под

постоянно ослабляющийся эволюционный контроль и их

неподходящая активность со временем приводят к болезням и смерти.

" Биология утверждает, - объясняет Джемс, - что именно

ваши гены дикого типа вызывают патологии. Они

приводят вас к существованию; они доводят вас до зрелости, а

затем продолжают жить, несмотря ни на что, и порождают патологии. "

Если смотреть с этой точки зрения, старение само по себе является болезненным

процессом, и явные патологии, которые мы признаем как связанные с возрастом

заболевания - рак, проблемы с сердцем, сосудами и мозгом

и все остальное – являются не столько отдельными сущностями, отклонениями

от нормы, сколько всего лишь наиболее тревожными точками в

континууме заболеваний.

Действительно, захватывающая идея. Итак, каковы доказательства

теории гиперфункций? Джемс и Партридж указывают, что

многие классические патологии пожилого возраста связаны с безудержным

ростом или чрезмерным увеличением клеток, а не с их упадком и

распадом. Так обстоит дело с раком, сердечно-сосудистыми заболеваниями,

диабетом и болезнью Альцгеймера. Избыточный рост является распространенной причиной,

также проблем с предстательной железой, от которых страдают многие пожилые мужчины, поскольку

сдавливается трубка, ведущая от мочевого пузыря. И даже

истончение костей при остеопорозе может быть вызвано

гиперактивность клеток, ответственных за разрушение кости,

в процессе формирования нашего скелета, остеокластов, которые

выходят из-под контроля с костеобразующими клетками, остеобластами.

9781472936066_txt_print.indb 103

14.11.2018 15:13:57

104

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Наш маленький червячок, C. elegans , тоже свидетельствует о

гиперфункции. Будучи гермафродитом, он производит как

сперму, так и яйцеклетки, переключаясь с производства спермы на производство яйцеклеток

в раннем взрослом возрасте в рамках подготовки к

самооплодотворению. Размножение прекращается, когда исчерпан конечный запас сперматозоидов

. Но кран, который снабжает

клетки яйцеклетки питательным желтком, продолжает работать, и его количество

в конечном итоге достигает токсичного уровня. " Червь заполняется этими

маслянистыми лужицами желтка, что является своего рода ожирением’, - говорит Джемс.

" Мы знаем, что гены дикого типа контролируют выработку желтка,

поэтому вы можете сказать: ну, они

вы просто продолжаете делать это

сверх того, что полезно, поэтому в итоге у вас получаются эти лужицы

желтка. Он ведет себя так, как будто кран просто продолжает течь. Нет

никакого момента, когда что-то пошло не так; он просто продолжает

делать то, что должен делать.

" У червей эти патологии старения развиваются очень,

очень быстро, потому что это недолговечное животное, так что все немного

немного проще. У высших животных это менее понятно … Я имею в виду, что

может быть, что из крана льется вода [в червя] и

все происходит очень быстро. Но у высших животных это

скорее капает, капает, капает, и постепенно происходит кумулятивное

изменение; в итоге вы получаете каскад событий, запускающих

дальнейшие изменения. " Примечательно, что черви с мутациями daf-2

не переваривают желток и живут сверхдолгой жизнью.

Итак, где теория гиперфункции оставляет проблему

износа? Дэвид Джемс считает, что молекулярные повреждения

действительно играет определенную роль в старении, но, как правило, как следствие,

или, возможно, даже как пусковой механизм процесса, а не как

движущая сила. Он проводит аналогию с ручной гранатой, которая

разнесла комнату вдребезги. Молекулярное повреждение - это чека гранаты,

а активность генов дикого типа - это тротил. – Если вы спросите,

что вызвало повреждение - выдернутая чека или

тротил? – вы бы сказали, ну, на самом деле ТРОТИЛ был главным

, - комментирует он. Рак - особенно хороший пример.

Повреждение ДНК - это то, что запускает процесс, но это

9781472936066_txt_print.indb 104

14.11.2018 15:13:57

Я Т С И Н Т Ч Е Г Е Н Е С

105

безудержный рост клеток приводит к буйству, которое формирует

опухоли, которые убивают.

Линда Партридж формулирует тот же аргумент в терминах

антагонистической плейотропии (помните это из главы 1 ?

Напомним, это когда ген, который оказывает благотворное влияние у

молодых, развивающихся организмов, оказывает вредное влияние в более поздней

жизни). " Сеть передачи сигналов о питательных веществах очень важна для

роста и размножения, которые являются признаками молодости,

- она

объясняет. ‘ Но, похоже, он установлен на уровне, который слишком сильно стимулирует клетки

, когда они [уже не молоды]. Может быть, у них

немного повреждена ДНК; может быть, регуляция белков

начинает нарушаться, а затем внезапно поражается

этот сигнальный путь, который говорит: “ Активируй все;

производи материал ”. … Клетка не может справиться с этим, и это наносит больше

повреждений, чем это было бы в функциональной, молодой клетке. ’

Теория гиперфункции еще не стала мейнстримом, и большинство

генетических исследований старения по-прежнему сосредоточены на

сети nutrientsensing network. Один из способов манипулирования этим, который

очаровывал ученых в течение некоторого времени – и нашел поддержку у

небольшой группы убежденных "имморталистов " по всему

миру, – это более или менее резкое сокращение

количества съедаемой пищи. Эта стратегия известна как ограничение калорийности, или

диетическое питание, и она имеет красочную историю.

9781472936066_txt_print.indb 105

14.11.2018 15:13:57

9781472936066_txt_print.indb 106

14.11.2018 15:13:57

Ч А П Т Е Р Е И Г О В

Меньше ешь, дольше живешь?

да, еще в 1935 году ученые из Корнельского университета,

Итака, штат Нью-Йорк, обнаружили важнейшую часть

великая головоломка старения, хотя для широкого признания ее важного положения

в развивающейся картине потребуется еще полвека

. Клайв Маккей, американский

биохимик и диетолог, и его коллеги

заинтересовались взаимосвязью между скоростью роста,

телосложением и продолжительностью жизни и были заняты исследованием этой

взаимосвязи на группе лабораторных крыс.

Ученые уже знали, что крысы, получавшие диету, в которой не хватало

необходимых питательных веществ, не только росли медленнее, чем обычно,

и во взрослом возрасте отставали в росте, но и имели тенденцию болеть

и рано умирать. Но что произойдет, задавались они вопросом, если

дать крысам все питательные вещества, необходимые им для развития

до зрелости, но просто сократить потребление калорий, чтобы замедлить

процесс? Вырастут ли животные в конечном итоге до

того же размера, что и те, которым позволено есть столько, сколько они хотят?

И окажет ли скорость роста, какого бы размера они ни были в

зрелости, какое-либо влияние на их продолжительность жизни?

Работая в течение четырехлетнего периода с 72 грызунами,

которым были назначены два различных уровня ограничения калорийности (по 36

существ в каждой группе), плюс группа из 34 контрольных животных, получавших

полнокалорийную диету и имевших возможность питаться по желанию, ученые

обнаружили значительные различия в продолжительности жизни. Некоторые из тех, кто сидел на

самой ограниченной диете, прожили более чем в два раза дольше, чем

контрольные группы. (Вообще говоря, этот эффект был гораздо

заметнее у самцов крыс, чем у самок – к этому вопросу я

вернусь немного позже).

Маккей был профессором животноводства в Корнелле

и основное направление исследований его лаборатории было улучшено

9781472936066_txt_print.indb 107

14.11.2018 15:13:57

108

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

производство в Америке

это мясные и молочные стада. Но

сам Маккей давно интересовался биологией

старения, и он ясно видел, что, помимо полезности для

животноводства, то, что он обнаружил на своих лабораторных крысах, было

блестящим новым инструментом для изучения другой его одержимости.

" Замедление роста с помощью диет, полностью исключающих

калории, способствует получению очень старых животных для

изучения старения", - довольно трезво писал он в статье в 1939 году.

В 2010 году в обзоре 75-летних

исследований по ограничению калорий Роджер Макдональд и Джон Рэмси из Школы

ветеринарной медицины Калифорнийского университета в

Дэвисе несколько спорно отметили, что эта стратегия

способствовала

" больше , чем любая другая модель для общего

понимания биологических процессов старения и

долголетия ’ , и даже описал ее как

" одно из величайших

открытий , когда - либо сделанных в биологии или медицине ’ . Как бы то ни было,

на осознание идеи ограничения калорийности ушло очень много времени

: только спустя примерно 40 лет после того, как

статья Маккея появилась в Журнале Nutrition, кто-то еще

увидел значимость его работы с крысами для старения и начал

изучать ее самостоятельно. Среди новых энтузиастов был

Рой Уолфорд, эксцентричный профессор патологии из

Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA), который должен был

стать публичным лицом ограничения калорийности.

Первоначально Уолфорд использовал эту стратегию для получения партии

здоровых старых мышей, на которых можно было проводить исследования

иммунной системы. Его лаборатория была одной из нескольких, показавших в

1970–х и 80–х годах, что ограничение калорийности не только

(или CR, как это более известно поклонникам) продлевает

продолжительность жизни грызунов, но и задерживает - часто значительно -

наступление возрастной немощи и других патологий,

включая сердечно-сосудистые заболевания, рак, диабет и

нейродегенерацию. Другими словами, это дает крысам и мышам

дополнительные годы бодрости и жизни без болезней. (На

самом деле, настолько, что современные исследователи говорят, что вы часто не можете сказать, что такое

9781472936066_txt_print.indb 108

14.11.2018 15:13:57

Э У Л Е С С, Л И В Е Л О Н Г Е Р ?

109

умерла мышь с ограниченным потреблением калорий - кажется, что она просто выдохлась

: в один прекрасный день все в порядке; на следующий день она мертва, без

какой-либо очевидной патологии).

В то время, когда Уолфорд начал исследовать

CR, предполагалось, что для продления продолжительности жизни диету нужно было

начинать с молодых животных, и действительно, исследователи, которые пытались

резко сократить калорийность взрослых мышей, получили

существ, которые вскоре заболели и умерли. Однако он и его аспирант

Рик Вайндрух в течение трех месяцев пытались постепенно сокращать потребление калорий взрослыми

мышами, и им удалось

продлить их жизнь на 20 процентов. Это было решающим фактором для

Уолфорда: то, что работало с крысами и мышами (и, по-видимому, с

водоносами тоже!). вероятно, это сработало бы на людях,

прикинул он. В 1984 году он сам перешел на здоровую диету.

Рекомендуемое ежедневное потребление калорий для мужчин составляет около 2500 в

день; Уолфорд ограничил свое потребление примерно 1600 калориями, тщательно сбалансировав

количество питательных веществ, чтобы убедиться, что у него нет дефицита.

Он хотел дожить по крайней мере до 120 лет, рассказывал он журналистам,

очарованный этим ярким ученым, который брил голову,

носил обвислые усы, ездил на мотоцикле и имел

привычку периодически отрываться от своей напряженной лабораторной работы

в поисках приключений.

Уолфорд путешествовал по африканскому континенту пешком и

однажды прошел по Индии в набедренной повязке – " измерял

ректальную температуру святых людей " , по словам многих

авторов некрологов, которые не могли

не могу устоять перед этой причудливой деталью.

Излагая свою ‘ Теорию жизни - указателя " , Уолфорд сказал

Los Angeles Times сообщила, что годы, потраченные на простые прививки за лабораторным

столом, даже если это может привести к Нобелевской премии, пройдут

как в тумане. Итак, он нашел это

‘ полезно расставлять знаки препинания во времени

опасная и эксцентричная деятельность ’ .

Из этих действий наибольшую огласку получило то, что

он работал врачом команды в группе из восьми

человек – четырех мужчин и четырех женщин, – которые на два года заперлись

в человеческом террариуме в палящий

9781472936066_txt_print.indb 109

14.11.2018 15:13:57

110

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Пустыня Аризона в 1991 году, во имя науки. Это была

Биосфера 2, прототип космической станции, предназначенной для проверки

возможности длительного проживания на других планетах.

Биосфера 2 (наша Земля - биосфера 1) представляла собой закрытую

экосистему площадью 1,27 га (3,15 акра) под стеклянным куполом, которая

содержала пять природных биомов

– представляющий тропический лес,

саванну, пустыню, океан и болото, а также сельскохозяйственную

станцию и жилые помещения. Технологическое оборудование,

необходимое для проведения операции, находилось в подвале.

Предполагалось, что "Биосфера-2" будет самоподдерживающейся: воздух,

вода и органические материалы будут перерабатываться, а продукты питания

будут производиться на собственной ферме. Однако это была непростая задача,

и за два года экипаж псевдокосмической станции

потерял более 20 процентов из 3800 видов животных

(включая насекомых), которых они взяли с собой, и им

катастрофически не хватало кислорода – до 14,2 процента от

нормального уровня. Но что наиболее важно для нашего обсуждения здесь,

они также изо всех сил пытались добывать себе пищу, и Уолфорд,

ответственный за их здоровье и самочувствие, был вынужден ввести

сильно ограниченную диету. Он смог разработать режим,

который давал им все необходимые питательные вещества для поддержания

сил, но менее 1800 калорий на человека в день.

Судя по всему, это было стрессовое существование с постоянным,

ноющим голодом, усугубляющим другие эмоциональные напряжения

между обитателями Биосферы 2. Все сильно похудели,

но что взволновало Уолфорда, так это то, что они продемонстрировали

некоторые важные физиологические улучшения, которые

были продемонстрированы в исследованиях на грызунах при ограничении калорий,

включая резкое снижение кровяного давления и

уровней холестерина, а также более эффективное

эффективная переработка глюкозы.

И они не заболели, несмотря на то, что впоследствии было

обнаружено, что CR ослабляет иммунную систему, делая

людей менее способными бороться с вирусами или заживлять раны.

Вера Уолфорда в CR как путь к долгой жизни

и здоровая старость была усилена данными из

9781472936066_txt_print.indb 110

14.11.2018 15:13:57

Э У Л Е С С, Л И В Е Л О Н Г Е Р ?

111

Биосфера 2. Голод, по его мнению, был небольшой платой за

то, что он лично воспринимал как богатство благ. Он

чувствовал себя здоровее на диете, которой придерживался десять и более лет,

сказал он корреспонденту Би-би-си Питеру Боузу, который навестил его дома

в Санта-Монике, Калифорния, несколько лет спустя. Он нуждался в

меньшем количестве сна, чувствовал интеллектуальную стимуляцию и был полон чувства

благополучия и жизненных сил. " Если ты хочешь обменять все это на то, чтобы съесть

торт, тогда я говорю, давай, ешь торт", - прокомментировал он.

Но Рой Уолфорд так и не воспользовался плодами своего

монументального самоконтроля. Он умер в 2004 году от болезни двигательных

нейронов в возрасте 79 лет. (Всегда верующий, он считал, что CR

замедлила прогрессирование его смертельной болезни и дала ему

дополнительные месяцы). Однако он помог прочно включить CR в

повестку дня исследований старения – и, благодаря своим плодовитым работам,

возродить воображение миллионов обычных людей, которые

мечтают о гораздо более долгой жизни, если не о бессмертии. Многие

были вдохновлены перенять его спартанский образ жизни. Они называют

они сами являются закадычными друзьями (выступают за ограничение калорий с помощью

оптимального питания), и сегодня около 7000 из них принадлежат

к базирующемуся в США международному кредитному обществу, которое собирает

множество полезных данных для исследователей, изучающих влияние

спартанской диеты на людей.

Дин Помероло был закадычным другом с 2000 года. ‘ Когда

я начинал, в списке рассылки CR Society было растущее и энергичное сообщество

людей, и это было очень

захватывающее время ", - сказал он, разговаривая со мной по Skype из

своего дома в Филадельфии.

" Были большие надежды, что CR

сможет добавить 20 или 30 лет к вашей жизни – экстраполируя на

некоторые из самых ранних моделей грызунов, – и это было очень

привлекательно для многих из нас. Это было что - то вроде диеты ученого

… Это было похоже на то, что мы исследовали новую

территорию, применяя часть этой передовой науки о

низших животных к людям в надежде на большую отдачу в будущем

. Он расплылся в улыбке. "Мы все были очень довольны

отсроченным удовлетворением – это было одним из предварительных условий!’

9781472936066_txt_print.indb 111

14.11.2018 15:13:57

112

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Помероло в то время был амбициозным предпринимателем, который управлял

собственной технологической компанией и был ключевым игроком в

усилиях по разработке беспилотных автомобилей. Специалист по информатике, он

написал докторскую диссертацию в Университете Карнеги-Меллон о том,

как нейронные сети могут обрабатывать информацию с

дороги, технологию, которая использовалась для разработки

противоударных устройств. В 1995 году Помероло и его коллега

исследователь Тодд Йохем отправились в путь на своем примитивном

самоуправляемом автомобиле Navlab, проехав 4500 км (2800

миль) от побережья к побережью в экспедиции, которую они назвали

‘ По всей Америке без рук’ . Помероло получает настоящий кайф

от технологий, и будущее, которое они обещают, является частью того, что

побудило его заняться кредитованием. " Я увидел на горизонте много

интересных вещей и не хотел их упускать", - смеется он

. " Я хотел быть рядом, чтобы увидеть всю классную науку

и технологии, которые, как я думал, появятся через 30-40

лет, поэтому я хотел быть здоровым ’.

В то время, когда он начал придерживаться диеты, в моде была

идея, которую отстаивал индивидуалист, экстравагантный геронтолог с

бородой и худощавый, как уиппет, Обри де Грей,

соучредитель Фонда Мафусаила

– известен как

‘ скорость убегания долговечности

По сути, это предполагало, что мы

могли бы найти способы увеличивать продолжительность жизни быстрее, чем течет время

, эффективно опережая смерть. " Так что дело не только в том, что

ограничение калорий может прибавить вам 10 лет; возможно,

это позволит вам преодолеть этот горб и прожить необычайно

долго! ’ сказал Помероло. " Так что в то время – и до

самого недавнего времени – это было моей мотивацией. И

мотивацией многих людей, занимающихся CR ’.

Сегодня он ест только один раз в день, очень рано утром,

соблюдая диету, состоящую из фруктов, овощей, орехов и семян,

включая иногда такое лакомство, как луковица сырого чеснока, и

больше не помнит, что такое чувство голода.

‘ Я еще не

" я

голодал много лет", - говорит он. " Я думаю, что организм обладает

удивительной упругостью и способностью адаптироваться к любому режиму

9781472936066_txt_print.indb 112

14.11.2018 15:13:57

Э У Л Е С С, Л И В Е Л О Н Г Е Р ?

113

вы подвергаете это. Я занимаюсь этим так долго, что голод

просто решил собрать вещи и отправиться домой! Он оставил попытки. ’

Дин Помероло, обаятельный, общительный и непринужденный,

с которым приятно разговаривать и который всегда готов улыбнуться своей эксцентричности,

признается, что он немного одержим. Он очарован

наукой и, изучив богатый материал, полученный в результате

исследований на животных, пришел к выводу, что воздействие на организм

холода оказывает синергетический эффект с CR, способствуя

выработке бурого жира, который помогает сжигать калории. Поэтому он

устанавливает температуру в своем подвале оффи

температура в домашних условиях примерно на

10 ® F (5,5 ® C) ниже комфортной, поэтому можно носить с короткими

рукавами. Он также периодически надевает жилет со льдом, соблюдая

свой личный режим, чтобы сократить время сверх того, что рекомендуют

ученые в лаборатории.

Интересно, подумал я, какое влияние его решительно

нетрадиционный образ жизни оказывает на его социальную и семейную жизнь?

" Я обнаружил, очень рано, когда только начал

ограничивать калории, что первые пару лет я был обращен в свою веру.

Я был довольно фанатичен в обсуждении этого со всеми, кто находился в пределах

слышимости, хотели они того или нет! ’ он смеется. " Но

я быстро понял, что так не заводят друзей

ни в нашей семье, ни с коллегами по работе, ни с

друзьями вне работы, поэтому я смягчил это, и с тех пор

стало намного легче ’.

Но вернемся к лабораторному столу. На протяжении десятилетий CR

исследовался во множестве организмов, помимо грызунов,

включая наших старых друзей червей и мух, очень короткая

продолжительность жизни которых позволила ученым изучить механизмы,

ответственные за действие CR. (Также были

проведены эксперименты с макаками-резусами, призванные дать

лучшее представление, чем любая из других моделей, о том, действительно ли

CR может дать нам, людям, дополнительные годы жизни, а также

здоровье. Но подробнее о них позже).

Это чрезвычайно сложная задача. Во-первых, принимая во внимание

все переменные в экспериментах с диетой представляют собой огромную проблему,

9781472936066_txt_print.indb 113

14.11.2018 15:13:57

114

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

особенно, когда в различных лабораториях использовалось так много различных схем лечения

. И, во-вторых, на все системы организма

влияют пища и пищевые привычки, поэтому выискивать

пересекающиеся линии причин и следствий - все равно что ехать по

опасному ландшафту и пытаться различить дорогу в

густом тумане. Панкадж Капахи и его коллеги, работающие сейчас в

Институте Бака в Калифорнии, были одними из первых, кто

обратил внимание на сети восприятия питательных веществ - каскад событий,

запускаемых сигналами, сообщающими клеткам, какая пища доступна

и как организм должен распределять свои ресурсы: будь то

для использования защитных механизмов рециркуляции, восстановления и

устойчивости к стрессам, или для потенциально разрушительных процессов

роста.

В центре этой сети находится наш старый друг TOR,

" мишень рапамицина ", с которой мы познакомились в главе 4, когда я

рассматривал в микроскоп потрясающе

омоложенные стареющие клетки Линн Кокс. " Каждый раз, когда вы что-то едите, -

говорит Капахи, - вашему организму приходится превращать эту пищу в белковую

массу или что-то в этом роде, верно? Это работа этой молекулы,

ТОР. Если есть

это мутант на этом пути, животные

меньше. И что удивительно в этом пути, так это то, что он

передается от растений к человеку, так что это очень важный датчик роста

. Как постдок, я подумал: "Ну, если это такой ключевой

датчик, что, если мы уменьшим его активность, проживем ли мы

дольше?" И это то, что мы обнаружили … Мы смогли показать,

что когда вы ограничиваете рацион питания животного, механизм, с помощью

которого продлевается его продолжительность жизни, включает TOR. И теперь это оказалось

правдой для многих видов животных. ’

Еще один фактор , который, очевидно, важен для эффективности

ограничение калорийности, говорит Линда Партридж из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, является

" отсутствие

поступления этого огромного количества питательных веществ и

образования продуктов обмена веществ и так далее, в которых организм

не нуждается и с которыми ему приходится справляться – для детоксикации,

избавления от них. Почти наверняка это просто более медленная пропускная способность вещества

, с которой организму приходится иметь дело. ’

9781472936066_txt_print.indb 114

14.11.2018 15:13:57

Э У Л Е С С, Л И В Е Л О Н Г Е Р ?

115

Она считает, что также важно, из чего состоит этот материал.

Ее работа с flies в Калифорнийском университете, а также данные, полученные при

исследованиях на мышах в других лабораториях, за последние годы поставили под сомнение

давнее предположение, что влияние диетических ограничений

на старение зависит только от калорийности рациона,

и что смесь питательных веществ не имеет значения, пока она

обеспечивает все, что требуется для здорового развития

и поддержания жизнедеятельности. Изменяя состав питательных веществ в дополнение к

сокращению калорий, исследователи обнаружили, что они могут и дальше

манипулировать продолжительностью жизни своих модельных животных. Например, во флягах

Партридж сокращение употребления дрожжей (

белка в их рационе) приносит больше дивидендов, чем сокращение

потребления сахара, если измерять калорию за калорией. Хотя

проблема соотношения калорий и питательных веществ остается нерешенной и по-прежнему

несколько спорной, большинство геронтологов сегодня используют этот

термин

‘ диетические ограничения

’ (или DR), который охватывает все

перестановки стратегии, а не CR.

Но вернемся к вопросу, оставленному без внимания в начале

главы, – к вопросу о половых различиях в реакции на CR, наблюдаемых

в оригинальных исследованиях Маккея на крысах в 1935 году. Это важно,

поскольку подчеркивает настоятельную необходимость учитывать возможные гендерные

эффекты при анализе результатов исследований – и, в дальнейшем, немного

при разработке лекарств и других омолаживающих

терапий. Партридж исследовала этот феномен

в своих книгах, где она с самого начала отметила, что, вопреки

Маккей обнаружил на крысах, что DR оказал гораздо большее влияние на

продолжительность жизни самок, чем на продолжительность жизни самцов. Так что же

происходило? Она отправила двух постдоков в свою лабораторию, Дженни

Риган и Мобину Керича, выяснить это.

Сначала они искали различия между мужскими и

женскими особями, в том, как отдельные ткани старели в течение

недель их жизни, чтобы понять, что могло бы опосредовать

эффекты DR. Что резко выделялось, так это кишечник.

Под микроскопом упорядоченный вид сот

слизистой оболочки кишечника у самок начал разрушаться

9781472936066_txt_print.indb 115

14.11.2018 15:13:57

116

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

по мере старения клетки превращаются в хаотичную мозаику с

появляющимися дырочками, крошечными опухолями и рубцовой тканью от заживших

ран. Более того, кишки самок мух становились дырявыми

по мере того, как они старели. Риган и Керича добавляли краситель в свою пищу

и могли видеть , как он эффективно проходит через кишечник .

преимущественно у молодых

самок, но со временем начинает проникать в другие части тела

. У самцов почти не происходило изменений

в течение недель: слизистая оболочка их кишечника оставалась нетронутой; в конце их жизни она

выглядела немногим отличающейся от таковой у

молодых самок, и в системе не было утечки. " Многое [из

различий], вероятно, связано с тем фактом, что самки птиц

едят намного больше, чем самцы,

"объяснил Партридж на

симпозиуме по здоровому старению, состоявшемся в Гетеборге, Швеция,

в августе 2016 года. " По сути, это машины для производства

яиц; им приходится много есть, чтобы приготовить яйца, поэтому кишечник делает

гораздо больше для усвоения питательных веществ ’.

Однако, изучая животных, которые находились на диете DR,

Риган и Керича обнаружили, что слизистая оболочка кишечника старых самок

была в гораздо меньшем беспорядке, чем у их собратьев, питавшихся свободно,

предполагая, что два ученых были на правильном пути -

что замедление ухудшения состояния кишечника было ключом к более продолжительной жизни

самок DR. Но, чтобы быть уверенными, они провели интригующий

эксперимент, ставший возможным благодаря любопытной физиологии их

крошечных моделей. Плодовые чешуйки не содержат половых гормонов, поэтому пол

животного определяется хромосомным составом

каждая отдельная клетка, которая отправляет его по тому или иному пути

во время дифференцировки. Это означало, что, проделав некоторую изящную

генетическую работу ногами, исследователи могли создавать мушки с

смесью полов – для целей этого эксперимента мужские

мушки с женскими кишками. Но это еще не все. Кишечник летучей мыши имеет

несколько отсеков, и двое ученых оставили верхний

отсек генетически модифицированных существ без изменений,

чтобы он служил контролем. Этот отсек должен продолжать

вести себя как мужской кишечник, рассуждали они, тем самым заверяя

их в том, что любые различия, которые они видели между этими двумя отсеками, возможны

9781472936066_txt_print.indb 116

14.11.2018 15:13:57

Э У Л Е С С, Л И В Е Л О Н Г Е Р ?

117

были реальными различиями в реакции на окружающую среду, а

не результатом общего нарушения работы кишечника, вызванного

манипуляциями ученых с его анатомией.

Конечно же, по мере старения их модифицированных самцов контрольный

отдел кишечника оставался нетронутым, в то время как феминизированный

отдел ухудшался точно так же, как и у обычных самок, и он

становился таким же негерметичным. Интересно, что модифицированные самцы

продолжали питаться как самцы – то есть они ели намного меньше, чем

самки, – но у них по-прежнему развивалась патология женского кишечника.

" [Это] доказывает, что в женском кишечнике есть что-то такое,

что предварительно адаптировано к тому факту, что он будет получать много

пищи, а не [патология является] немедленной

реакцией на пищу", - прокомментировал Партридж.

По своей природе самцы имеют более короткую продолжительность жизни, чем самки,

и у модифицированных самцов она была сокращена еще больше. Иммунная

система у самцов менее устойчива, чем у самок, и Партридж

считает, что модифицированные особи могут преждевременно погибнуть, потому что

они не могут так легко, как самки, справиться с ухудшением состояния

своего феминизированного кишечника; они поддаются

" хороший двойной

удар ’ . DR, однако, дает этим смешанным самцам

те же преимущества, что и нормальным самкам: замедляет

ухудшение работы кишечника и продлевает летучим мышам дополнительные дни жизни.

Прекрасные эксперименты, но что они значат для нас?

" Я думаю, что, как и многие эксперименты, этот, вероятно, поднимает

больше вопросов, чем дает ответов! ’ говорит Партридж. " Может ли

интуиция объяснить половые различия в реакции на другие

антивозрастные вмешательства? Есть ли половые различия в

старении кишечника у мышей и у людей? (Кишечник, как это ни удивительно,

игнорировался как важная ткань, которая может опосредовать старение)?

И важно ли это для эффективности мер по борьбе со старением

в целом, даже тех, которые не являются

’ не страдаешь сексуальным диморфизмом?

Так что

я думаю, здесь предстоит проделать большую работу – особенно у

мышей – начать более внимательно изучать кишечник ’.

т.е. которые не показывают различий между полами.

9781472936066_txt_print.indb 117

14.11.2018 15:13:57

118

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Между тем, две исследовательские группы в США в

последние годы сообщили о результатах исследований DR с

макаками-резусами, начатых десятилетия назад. (Исследование старения у

приматов особенно сложно, потому что обезьяны

обычно живут 35-40 лет). Одно исследование не показало никакого влияния на

продолжительность жизни, в то время как другое показало. " Но что было очень ясно в

обоих случаях, так это то, что почти каждый аспект функционирования улучшался

с возрастом, и обезьяны в значительной степени оставались

свободными от болезней", - сказал Партридж.

Тем временем наш собственный образцовый примат Дин Помероло,

всегда помнящий науку, изменил свой рацион питания и

образ жизни в свете находок обезьян, ослабив

строгую экономию. " Большая часть научных разработок, появившихся за последние

несколько лет, имеет тенденцию пробивать брешь в идее о том, что, по крайней мере, у

высших млекопитающих вы получите такое же резкое

продление жизни, какое вы наблюдаете у грызунов", - говорит он. " И даже

некоторые данные о грызунах свидетельствуют о том, что избежать ожирения – то есть

очень мягкого ограничения калорий – достаточно, чтобы они получили

подавляющее большинство преимуществ наблюдается при

ограничении калорий для слабых в коленях.

" Но настоящим толчком для меня послужили исследования приматов.

Там было сообщение на вынос: " возможно, вам не нужно

делать это так интенсивно, чтобы получить выгоду". " И эти

преимущества – резкое улучшение здоровья в

последние годы жизни – являются святым граалем, по мнению большинства

ведущих геронтологов.

Сейчас ведутся поиски лекарств, которые могли бы имитировать эффект

диетических ограничений без личной боли и разрушений

социальной жизни, которые являются следствием многолетнего навязчивого

подсчета калорий и пищевой фиксации.

9781472936066_txt_print.indb 118

14.11.2018 15:13:57

С Ч А П Т Е Р Н И Н Е

Иммунная система – первые

ответчики

как мы кратко рассмотрели в предыдущей главе, один из

наиболее распространенных факторов, приводящих к возникновению всех возрастных заболеваний –

от рака, диабета, закупорки артерий и артрита до

слепоты, заболеваний легких и слабоумия - это воспаление.

Это не воспаление, знакомое нам как покраснение кожи,

припухлости и гной, а хроническое, низкосортное, скрытое от глаз

воспаление, частично вызванное иммунной системой,

которая никогда не отключается должным образом в перерывах между вызовами.

Столь большой вклад это хроническое воспаление

вносит в разрушение отлаженного механизма

жизни, который итальянский иммунолог Клаудио Франчески назвал

он " раздувался" в 2000 году – термин, который несет в себе

коннотацию тихого убийцы.

Многие вещи способствуют воспалению. Стареющие

клетки посылают сигналы иммунной системе, требующей избавиться от них

, – сигналы, которые остаются постоянными, поскольку эти дисфункциональные

старые клетки накапливаются с возрастом. Большую часть времени мы живем в

довольно хорошей гармонии с миллиардами микробов, которые населяют

наш кишечник и помогают нам расщеплять и усваивать пищу, особенно

крахмалы. Но с возрастом стенки нашего кишечника начинают ослабевать и

в них образуются отверстия, во многом похожие на те, что мы видели в предыдущей главе,

позволяющие микробам просачиваться в кровоток. Эти

также считается, что клопы-прогульщики поддерживают иммунную систему

в постоянном режиме. То же самое происходит и с отходами процессов

жизнедеятельности, такими как свободные радикалы и другие отходы

метаболизма, которые имеют тенденцию накапливаться с годами, поскольку

очистительные механизмы становятся менее эффективными.

эффективный.

Большинство этих свободных радикалов образуются в результате

митохондрии, аккумуляторы клетки, в которых хранится энергия

9781472936066_txt_print.indb 119

14.11.2018 15:13:57

120

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

произведено. Но ученые указывают пальцем на другую

интересную роль аккумуляторов в возникновении воспламенения.

Считается, что митохондрии происходят от бактерии,

которая много веков назад была поглощена дышащей кислородом клеткой,

которая не смогла ее переварить. Митохондрии, в ловушке

внутри клетки, употребил в пищу в его цитоплазме чтобы

производить избыточную энергию, и в конечном итоге взаимно

преимуществ альные отношения, сложившиеся между бактериями

и хозяином, которая питала их обоих и позволил им

процветать ФЛ. Сегодня митохондрии являются настолько тщательно

интегрированными элементами в наших клетках, что их принимают как

‘ самоорганизация’ иммунной системы. Однако, когда они выделяются

из поврежденных клеток или сами повреждаются с возрастом и

жизненными неурядицами, они высвобождают молекулы,

напоминающие об их бактериальном происхождении, и они предупреждают

иммунную систему о том, что выглядит как чужеродное вторжение.

Жировая ткань, или сало, также является источником воспаления,

что является одной из причин, по которой избыточный вес представляет угрозу для

здоровья. Но даже те, кто явно не прибавляет в весе,

по достижении среднего возраста будут накапливать жир, говорит

Джанет Лорд, иммунолог и директор Института

воспаления и старения в Бирмингеме, Великобритания. " По мере того, как вы

становитесь старше, стволовые клетки начинают превращаться в

жировые клетки", - объясняет она. " Таким образом, вы можете быть довольно подтянутым человеком,

но у вас все равно может быть много жировой ткани, разбросанной по всему

телу. Похоже , что рецепторы на поверхности

некоторых клеток меняются, поэтому они не могут принимать сигналы, которые говорят

им, скажем, “ создать мышечную клетку ” или “ создать клетку тимуса ” ,

и позиция по умолчанию , похоже , “ создать жировую клетку ” . ’

Многие клетки в нашем организме могут вырабатывать цитокины, крошечные

сигнальные молекулы, которые передают сообщения туда и обратно как

часть непрерывного обмена сообщениями между ними. Провоцирующие

цитокины взаимодействуют между иммунной системой и

остальным организмом. Одним из крупнейших источников этих

маленьких переносчиков является скелетная мышечная ткань, просто потому, что

9781472936066_txt_print.indb 120

14.11.2018 15:13:57

Т Е И М М У Н Е С К И Й – Ф И Р С Т Р Е С К О Н Д Е Р С

121

в наших телах его так много, и здесь необходимо найти

баланс, говорит Лорд. Неактивные мышцы вырабатывают

провоспалительные цитокины, в то время как движущиеся мышцы вырабатывают

противовоспалительные цитокины для поддержания равновесия.

"Вот почему физические упражнения так полезны для вас – и вот почему это плохо

сидеть сколь угодно долго. В настоящее время существуют независимые

исследования, которые показывают, что количество времени, которое вы проводите сидя

, является независимым фактором риска ухудшения здоровья. Так что вы можете, как и я, отправиться на свою утреннюю пробежку

. Но если я потом буду сидеть

10 часов, я мог бы и не беспокоиться. Это сводит на нет

пользу от моей утренней зарядки. ’

Основываясь на доказательствах, Джанет Лорд купила

себе письменный стол со стоячей конструкцией, потому что стояние нагружает мышцы и

поддерживает их активность, в то время как они

ты не очень много делаешь

, когда сидишь. Никто пока не знает, где находится

здоровый баланс между активными и неактивными мышцами, и

ее команда в Бирмингеме проводит некоторые исследования, чтобы выяснить

это. Они работают с пожилыми людьми в доме престарелых,

где обитатели обычно проводят большую часть дня. Некоторых из

их просят вставать на 10 минут каждый час,

даже если для этого нужно просто держаться за раму Zimmer.

Показатели воспаления в этой группе сравниваются

с показателями другой группы в том же доме престарелых, которые

ведут свой обычный сидячий образ жизни.

Исследователи также работают с группой здоровых,

активных пожилых людей, заставляя их сидеть в течение различных периодов времени,

продолжительностью в один, два или четыре часа, и пытаются понять, в какой момент

про- и противовоспалительные сигналы выходят из равновесия

и начинается воспаление. “ Все медицинские рекомендации на

данный момент просто гласят : ” Старайтесь вести менее сидячий образ жизни " , потому что больше мы

ничего не знаем", - говорит Лорд. “ Мы должны быть

в состоянии давать людям конкретные советы и говорить: " Вставайте каждый

час ” или “ Не сидите больше двух часов ” . И снова,

мы можем дать этот совет руководителям домов престарелых, чтобы они сказали,

“ Не позволяй своим старикам просто сидеть там весь день ” . ’

9781472936066_txt_print.indb 121

14.11.2018 15:13:57

122

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Помимо того, что иммунная система постоянно

включается на низком уровне, вызывая воспаление, она сама со временем стареет

. Вкратце, работа

защитных механизмов нашего организма заключается в обнаружении и уничтожении микробов, таких как

бактерии и вирусы; создании специализированного оружия (антител)

против патогенов, которым мы неоднократно подвергаемся (это

иммунная память); и удалении поврежденных или аберрантных

клеток, таких как раковые клетки, из нашего организма. Имеются доказательства того,

что иммунная система со временем становится слабее по всем направлениям

и менее эффективна.

эффективно выполняет свою работу.

В этой главе мы рассмотрим " первых, кто реагирует " на травму или

инфекцию – парамедиков иммунной системы, если хотите.

Важными среди них являются дендритные клетки, которые действуют как

‘ стражи ’ . Они располагаются непосредственно под поверхностью кожи и

слизистых оболочек – участков нашего тела, находящихся в самом тесном контакте

с внешним миром, из которого могут прийти захватчики, – и

их основная цель - предупредить и активировать более специализированные

клетки иммунной системы, когда они чувствуют опасность.

Более подробно я расскажу о дендритных клетках в

следующей главе. Здесь я собираюсь сосредоточиться на

доминирующих белых кровяных клетках среди первых реагирующих,

нейтрофилах, которые оседают в местах повреждения или инфекции,

и предлагают ряд стратегий нейтрализации патогенов.

Нейтрофилы могут поглощать патогенные микроорганизмы (процесс, известный

как фагоцитоз) и убивать попавшие в организм бактерии с помощью

ядовитых выделений. Они могут выделять молекулы, которые убивают

бактерии в непосредственной близости от этого убежища.

не был

проглочен и подает сигнал о поступлении подкрепления от других клеток

иммунной системы к месту заражения. И

они могут выбрасывать липкие сетки (внеклеточные нейтрофильные

ловушки), сделанные из нитей ДНК, предназначенные для улавливания

патогенов по мере их прохождения и остановки распространения инфекции.

“ Сети во многих отношениях являются уравнителем, позволяя относительно

медленно движущимся клеткам иммунной системы ” ловить " высоко

подвижные или циркулирующие бактерии, по сути превращая нейтрофилы

9781472936066_txt_print.indb 122

14.11.2018 15:13:57

Т Е И М М У Н Е С К И Й – Ф И Р С Т Р Е С К О Н Д Е Р С

123

в паукообразных хищников; расставляют ловушки и ждут, когда

добыча сама к ним придет", - пишут Крейг Дженне и Пол Кьюбс из

Университета Калгари, Канада.

У пожилых людей нейтрофилы не столь эффективны.

эффективны при

проглатывании и убийстве – равно как и при забрасывании сетей своей ДНК, – как

они это делают в молодом возрасте. Но , как мы кратко видели в главе 4 ,

одна из самых больших проблем с этими иммунными клетками заключается в том , что

они теряют чувство направления. Реагируя на

провоспалительный сигнал, пожилые нейтрофилы зигзагообразно движутся через

ткани к месту повреждения, подобно бригаде скорой помощи

с неисправным GPS, вызывая сопутствующий ущерб по ходу движения.

Изучение закономерностей миграции нейтрофилов и их

воздействие на ткани Команда Лорда из Бирмингема обнаружила,

что " даже у здоровых пожилых людей количество повреждений, причиняемых

нейтрофилами, просто блуждающими по телу в поисках

инфекций, вдвое больше, чем у молодого человека ’ . Итак, когда в жизни

это становится проблемой? " Мы можем подхватить это у большинства

40- и 50-летних", - говорит Лорд. " Но к тому времени, когда вам исполняется 60 или

70 лет, это действительно плохо. Вы изо всех сил пытаетесь найти нейтрофил,

который движется в правильном направлении, эффективно

с уважением. ’

Неуклюжие нейтрофилы медленно достигают своей цели,

что является одной из причин, почему с возрастом раны заживают намного медленнее,

чем когда мы были детьми.

натирание коленей

и локтей на игровой площадке и быстрое образование струпьев.

И это также одна из причин, почему пожилые люди так

плохо реагируют на инфекцию. При тяжелых инфекциях, таких как пневмония, у

пожилых людей нейтрофилы еще более дезориентированы, чем

обычно, и сопутствующий ущерб, который они наносят при миграции в

очаг, значительно увеличивается – до пяти раз выше, чем у

молодого человека

– и мощная причина общей слабости.

Нейтрофилы молодых людей также несколько дезориентированы

в случаях тяжелой инфекции, но в то же время они быстро возвращаются

к уровню эффективности до пневмонии.

как правило, нейтрофилы

пожилых людей не могут сбросить свой GPS, что делает их уязвимыми для

повторных приступов инфекции.

9781472936066_txt_print.indb 123

14.11.2018 15:13:57

124

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Проблема со старыми нейтрофилами, однако, остается

помимо ошибочной миграции и трудностей

культура, уничтожающая патогенные микроорганизмы:

у пожилых людей эти клетки часто чрезвычайно вяло

реагируют в первую очередь на провоспалительные сигналы.

Почему? Оказывается, это происходит из-за хронического лежащего в основе

воспаления, которое означает, что нейтрофилы уже

активированы и неспособны четко " слышать " новые сигналы

на фоне фонового шума. Это открытие натолкнуло Лорд и

ее коллег на мысль. В ее лаборатории был разработан путь

между сигналом и реакцией, и она знала, что существуют лекарства,

которые могут воздействовать на этот канал связи. Лекарствами,

о которых шла речь, были статины, которые уже используются миллионами людей

для снижения уровня холестерина и защиты от сердечных заболеваний,

и которые, как обнаружили Лорд и ее коллеги, также

улучшают навигационную способность уставших

нейтрофилов. Что, если бы они использовали такой статин, чтобы прервать

постоянную активацию нейтрофилов у пожилых людей и

отчасти восстановить их чувство направления – позволило бы

им более эффективно реагировать на появление новой серьезной

инфекции?

Они протестировали его на нейтрофилах в лаборатории, и это сработало. Поэтому

они попробовали это на небольшой группе здоровых пожилых людей и

обнаружили, что всего две недели приема статинов сделали их нейтрофилы

такими же способными ориентироваться, как у молодых людей. И они оказывали

такое же воздействие на нейтрофилы пожилых пациентов с

пневмонией. Но как насчет людей, которые уже принимали

статины регулярно для других целей? Лорд и ее коллега

Лиз Сэпи хотели знать, есть ли у них больше шансов выжить после пневмонии, чем у

людей, которые не принимали статины, и

это было несложно

культ, который нужно выяснить. Их лаборатория находится в необычном

положении, поскольку она встроена в оживленную больницу королевы Елизаветы

в Бирмингеме, построенную в 2010 году, которая принимает около

миллиона пациентов в год. IT

это безбумажная больница, и

все о пациентах записывается на айпады в изголовьях

их кроватей. Через несколько дней студент Лорд отправил проверить

9781472936066_txt_print.indb 124

14.11.2018 15:13:57

Т Е И М М У Н Е С К И Й – Ф И Р С Т Р Е С К О Н Д Е Р С

125

вернулся с новостями о том, что да, пожилые пациенты, поступившие

с пневмонией, которые уже принимали статины, имели меньшую

вероятность умереть от инфекции, чем те, кто этого не делал.

" Мы давно знали, что, если посмотреть на то, насколько

сильно снижается уровень холестерина у людей, принимающих статины, а затем

улучшается их здоровье, то действительно хорошей корреляции не было",

сказал Лорд. " Итак, некоторым людям назначают статины, и у них

холестерин снижается не очень сильно, у других он снижается

сильно, но все они, кажется, получают пользу от препарата.

Теперь мы считаем, что это, вероятно, больше связано с воздействием на

иммунную систему, потому что статины снижают воспаление,

улучшают работу нейтрофилов и также улучшают функционирование [более специализированных]

Т-клеток.

"В настоящее время

проводятся крупномасштабные клинические испытания, чтобы определить, следует ли рекомендовать статины

конкретно для укрепления

иммунной системы, а также для улучшения состояния сердечно-сосудистой системы.

Перелом кости - травматическое событие в любом возрасте, но для

пожилого человека это может стать смертельным: примерно каждый четвертый пожилой

человек, сломавший бедро, умрет в течение года. Команда Lord' s

в Бирмингеме решила выяснить, почему. Как и следовало ожидать,

исходя из всего, что мы видели до сих пор, стареющие иммунные клетки не вырабатывают

очень эффективного

эффективная реакция на травму, но выясняется, что

действие гормонов стресса еще больше подавляет ее.

Первое, что происходит, когда кто-либо из нас ломает кость, - это

выброс гормона кортизола в

кровоток. Его работа заключается в подготовке организма к действиям в

чрезвычайной ситуации (часть

‘ борьба или бегство

’реакция), и это

подавляет несущественные функции, включая

активность иммунной системы. Вскоре после выброса кортизола

механизм реагирования на стресс повышает уровень гормона под названием

DHEAS, который является усилителем иммунитета и который должен

быстро восстановить иммунный баланс. У молодых людей это происходит

9781472936066_txt_print.indb 125

14.11.2018 15:13:57

126

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

так, но не у пожилых людей: выработка DHEAS достигает пика

примерно в возрасте 30 лет, после чего снижается, поэтому баланс

не восстанавливается у пожилых пациентов со сломанными бедрами. Это подвергает

их высокому риску подхватить инфекцию – как правило,

пневмонию, инфекцию мочевыводящих путей или одну из тех гадостей, которые

бродят по больницам.

Интересно, однако, что расследование Лорда показало, что

настоящим виновником здесь был не просто дисбаланс между

кортизолом и DHEAS, но и последствия клинической

депрессии – состояния, которое поражает более трети

их пациентов с переломом шейки бедра и, вероятно, также вызвано

гормональным дисбалансом, поскольку известно, что он влияет на настроение.

Проверив активность нейтрофилов у каждого, они обнаружили, что у

всех пациентов эти жизненно важные маленькие бойцы все еще были в состоянии искать

и глотать бактерии, но у пациентов с депрессией

не смогли нанести решающий удар ce к пораженным

патогенам. Удивительно, но у тех, кто не

чтобы не впасть в

депрессию, подавление иммунитета не было такой уж большой проблемой у

пациентов с переломом шейки бедра, хотя все - как с депрессией, так и без нее – становились более хрупкими после своих

падений........... "

Но что, если травма, которую получает человек, носит психологический характер

, а не физический? Лорд и ее коллеги наблюдали за

активностью нейтрофилов пожилых людей, потерявших

любимого человека, и обнаружили, что "тяжелая утрата является таким же мощным

стрессором, как перелом бедра, и он сохраняется. Мы наблюдали за

осиротевшими пожилыми людьми в течение года, и их иммунная система

оставалась подавленной. " Вспоминая истории, которые так часто приходится слышать

о паре, состоящей в браке 40 и более лет, когда один из

них умирает, а другой вскоре следует за ним, она прокомментировала,

" Они заболевают инфекциями; это почти всегда

пневмония. Поэтому я всегда говорю, что они умирают не от разрыва сердца,

а от нарушения иммунной системы’.

9781472936066_txt_print.indb 126

14.11.2018 15:13:58

С Ч А П Т Е Р Т Е Н

Иммунная система –

специалисты берут управление на себя

до сих пор я говорил о врожденной иммунной системе –

первых ответчиках с их активностью широкого спектра действия.

Здесь я

я собираюсь взглянуть на другой, более

" интеллектуальная "

ветвь защитного механизма организма, адаптивная иммунная

система, ответственная за формирование устойчивости к иностранным захватчикам,

которые могут угрожать нам неоднократно, и к тому, что с ней происходит

с возрастом. Это звено иммунной системы существует только у

позвоночных (то есть существ, подобных нам, с позвоночником и

черепной коробкой), говорит Янко Николич-Зугич, профессор

иммунобиологии в Университете Аризоны, США. " Он

эволюционировал специально для защиты многоклеточных организмов, которые

очень сложны и очень специфичны к микробам. Он

по своему действию подобен лазеру и очень, очень точно управляет уничтожением

микроба. "Он делает это,

разрабатывая специальное оружие, предназначенное для распознавания и

нейтрализации каждого отдельного инородного тела, с которым мы сталкиваемся.

Клетки адаптивной иммунной системы - это В-клетки,

вырабатываемые костным мозгом, и Т-клетки, вырабатываемые

тимусом (отсюда В и Т). В–клетки вырабатывают антитела –

индивидуально подобранное оружие - в ответ на вторжение

определенных насекомых. Они циркулируют в кровотоке и

лимфатической системе, готовые сразиться с насекомым, если и когда оно

вернется. С другой стороны, Т–клетки, когда их призывают

бороться с захватчиком (обычно вирусом, который проникает прямо внутрь

клеток), превращают некоторые из своих наивных клеток, то есть те, которые

еще не являются специалистами

– в вооруженных до зубов убийц, которые могут

чрезвычайно размножаться, производя сотни тысяч

копий самих себя. Эти клетки-убийцы устремляются к

9781472936066_txt_print.indb 127

14.11.2018 15:13:58

128

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

атакуйте, убивая клетки, зараженные вирусом. Как только

захватчик побежден, большинство этих солдат-специалистов

умирают, но немногие выживают и возвращаются в казармы с

все еще нетронутой памятью о захватчике. Эти память Т -

клеток , как они называются, готовы к действию снова

того момента, как они признают повторного вторжения ошибка,

штамповать миллионными тиражами специализированных клеток-киллеров

еще раз.

Это основа иммунитета и вакцинации, и поэтому

эффи

эффективна адаптивная иммунная система, о реинвазиях которой мы даже не

осознаем. То есть до тех пор, пока мы не состаримся – ибо, как мы

видели, каждая часть защитного механизма нашего организма

тоже стареет, и небольшие дефекты, которые развиваются по всей цепочке

командования, усугубляют друг друга, вызывая все более

серьезный иммунный дефицит в целом.

В предыдущей главе я кратко упомянул дендритные клетки,

которые действуют как часовые и отвечают за активацию

адаптивной иммунной системы при возникновении инвазии.

Дендритные клетки делают это, собирая частички вторгшегося

организма, которые они передают В- и Т-клеткам,

солдатам адаптивной иммунной системы, ожидающим в казармах

в лимфатических узлах призыва. Затем В-и Т-клетки

соответствующим образом разрабатывают свое специальное оружие для атаки.

В своей лаборатории в Аризоне Николич-Цугич изучает

взаимодействие между стражами и адаптивными иммунными

клетками. По его словам, с возрастом " дендритные клетки, когда мы

тщательно их исследуем, демонстрируют снижение поглощения

вируса. Это делает прайминг Т-клеток очень слабым,

потому что [дендритные клетки] на самом деле не были активированы в

достаточной степени.

в достаточной степени, чтобы представить Т-клетке достаточное количество молекул вируса

. И они также не производят все другие

полезные факторы и молекулы, которые Т-клетка должна видеть,

чтобы ее активировали ’.

Таким образом, стражи у пожилых людей делают довольно

жалкая работа по сбору разведданных. В свою очередь,

9781472936066_txt_print.indb 128

14.11.2018 15:13:58

Т Е И М М У Н Е С К И Й С Т Е М – Т Е С П Е К И А Л И С Т Ы

129

популяции адаптивных иммунных клеток (как В, так и Т)

истощаются в результате многократной стимуляции и пролиферации

с годами, и теломеры клеток укорачиваются, что в конечном итоге

приводит к старению. Следовательно, в казармах не так много

наивных, необразованных ячеек, ожидающих ответа на

новые угрозы. Неадекватно стимулируемые и стареющие В-клетки

вырабатывают некачественные антитела, в то время как стареющие Т-клетки с трудом

производят образованных новых солдат, и небольшие запасы

специализированных Т-клеток в армии начинают терять память,

оставляя нас еще более слабо защищенными от захватчиков.

Иногда старые враги пользуются возможностью возобновить

свою атаку, как я сам обнаружил.

Мне было девять лет, и мои родители арендовали фургон

в Ирландии для семейного отдыха. Это было напряженное время: мой

отец, доктор тропической медицины, находился в перерыве между

заданиями. Мы недавно вернулись после трехлетнего пребывания на

Борнео и не были уверены, куда нас приведет следующее назначение папы

. У него на шее развился острый фурункул, и через два

дня каникул у моей младшей сестры появилась сыпь –

большие мокнущие пятна по всему телу. Моя старшая сестра и

я последовали ее примеру несколько дней спустя. У нас была ветрянка. Кажется,

вспомним, что каравану пришлось туго для четырех больных

человек и одного перегруженного человека, а еще две

недели лил дождь: не самый счастливый из семейных праздников.

Перенесемся на четыре десятилетия вперед. Я сижу в

самолете, направляющемся в Белград, где я должен представить доклад о ВИЧ /

СПИДе для Всемирной организации здравоохранения. Я испытываю беспокойство и

дискомфорт, со странной нервной болью в районе

живота, появлением крошечных волдырей и чувствительной к прикосновениям кожей

. У меня опоясывающий лишай. Что связывает эти два отдаленных

приступа плохого самочувствия, так это вирус ветряной оспы, который вызывает

ветряную оспу и который может оставаться в состоянии покоя в нервных клетках

после первоначальной инфекции, сдерживаемый здоровой молодой

иммунной системой. Поскольку это ослабевает с возрастом или стрессом, иммунный

надзор ослабевает, и вирус может вырваться из-под контроля

9781472936066_txt_print.indb 129

14.11.2018 15:13:58

130

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

и перемещаются к нервным окончаниям в коже, вызывая

опоясывающий лишай.

Однако по мере того, как мы становимся старше, более предсказуемой угрозой для нас

является зимний сезон. И этот вирус наносит двойной

удар: пожилые люди не только особенно уязвимы

к заражению гриппом, но и их реакция на вакцинацию, которая

работает, заставляя адаптивную иммунную систему вырабатывать

свое специальное оружие, часто бывает слабой из–за старения

защитных механизмов. Более того, защитный эффект

вакцинации длится не так долго, как у молодых людей, из-за

угасания памяти клеток. Люди старше 75 лет почти

вероятность подхватить грипп в два раза выше, чем у лиц моложе 65 лет, когда он наступит

, и каждый третий из тех, кто это сделает, окажется в

больнице с опасным для жизни заболеванием. " Только в США

от гриппа ежегодно умирает от тридцати до сорока тысяч человек",

говорит Николич-Зугич.

" Это единственная инфекция, которая

поражает пожилых людей, и более 95 процентов людей, которые

умирают, старше 65 лет’.

Однако лишь немногие люди моложе 65 лет попадают в

больницу или умирают от гриппа. Если, конечно, они не практикуют

ограничение калорийности, согласно Линде Партридж из Калифорнийского университета,

с которой мы познакомились в главе 7 . Одним из недостатков этой

диетической стратегии, которая доказала свою поразительную эффективность в

замедлении процесса старения у столь многих видов,

включая нас, является то, что она подавляет иммунную систему. И

в реальном мире, за пределами контролируемой и свободной от ошибок

лабораторной среды, это может привести к летальному исходу. " Доктора животных

обычно хуже справляются с очисткой от вирусов’, - говорит Партридж. " Тот

, который

особое внимание уделялось fl u. И это

то же самое происходит и с людьми, которые добровольно ограничивают себя в питании

– если они переедут, у них будут проблемы. " Люди, получающие

DR, также менее хороши в заживлении ран", - говорит она. " Если возникает

какой-либо вопрос о травме или инфекции, они должны повторно кормиться ’.

9781472936066_txt_print.indb 130

14.11.2018 15:13:58

Т Е И М М У Н Е С К И Й С Т Е М – Т Е С П Е К И А Л И С Т Ы

131

Хорошей новостью является то, что есть вещи, которые мы можем сделать, чтобы отсрочить

снижение защитных сил нашего организма. Образ жизни играет решающую

роль. Лорд и ее команда в Бирмингеме набрали группу

людей в возрасте 55-80 лет, которые большую часть своей взрослой

жизни были велосипедистами – “ Не просто велосипедистами типа ” Я собираюсь сесть на велосипед и поехать в

магазины ", а такими, которых вы видите в лайкре по

воскресеньям", - говорит она. В течение трех дней в лаборатории они подвергали

новобранцев ряду тестов на физическую форму, измеряя все

от сердца, легких, когнитивных и иммунных функций до мышечной

массы, плотности костей и притока крови к мозгу. В то время как

мышцы и кости не проявляли особых признаков старения, функция сердца и легких

с возрастом несколько снижалась. Но эффект

этих жестких регулярных упражнений на адаптивную иммунную систему

был замечательным.

Т-клетки возникают, как и все другие иммунные клетки, из

пула стволовых клеток в костном мозге, и их отправляют

в тимус для превращения в специализированных защитников.

Вилочковая железа – железа размером со сливу, которая находится

чуть выше сердца – достигает наибольшего размера в детстве,

когда она

наиболее занят созданием армии клеток для атаки на

чужеродных захватчиков. После полового созревания тимус начинает сокращаться

и постепенно замещается жировой тканью. Выработка

новых специализированных Т-клеток также постепенно снижается. Но у

велосипедистов Lord's этого не произошло. " У них была действительно хорошая

выработка тимусом новых Т-клеток", - сказала она. " Уровни, которые мы

измерили, были такими же хорошими, как у 20-летних ". "Что, по ее мнению,

происходит, так это то, что мышцы велосипедистов гораздо более

эффективны ".

эффективнее, чем у их менее активных сверстников, в поддержании

уровни гормонов роста, которые поддерживают работу тимуса.

Чтобы быть включенными в ее исследование, велосипедисты должны были

быть в состоянии проехать 100 км (62 мили) за 6,5 часов для мужчины или

60 км (37 миль) за 5,5 часов для женщины и достичь

этих показателей не менее трех раз за предыдущие две недели.

Но нужно ли придерживаться такой напряженной рутины, чтобы

пожинать плоды? Команда Lord обратила внимание на иммунитет

9781472936066_txt_print.indb 131

14.11.2018 15:13:58

132

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

функционировали еще 200 человек, некоторые из которых соответствовали

текущим рекомендациям NHS по физической активности, а некоторые из

которых были обычными домоседами. У активной группы был

гораздо более низкий уровень хронического воспаления, чем у

группы, ведущей малоподвижный образ жизни, хотя у всех были сморщенные тимусы, отражающие

нормальное снижение с возрастом. " Вероятно, вам действительно нужно

выполнять довольно хороший уровень упражнений, чтобы защитить вилочковую железу", -

говорит Лорд. Но что касается поддержания баланса между

про- и противовоспалительными сигналами от мышц

в ходе обычной рутинной повседневной жизни речь идет о том, что " Вы

получите максимальную отдачу от своих усилий, просто перейдя

от сидячего образа жизни к небольшим физическим упражнениям ’.

9781472936066_txt_print.indb 132

14.11.2018 15:13:58

С Ч А П Т Е Р Е Л Е В Е Н

Жуки сражаются в ответ

очевидно, что неумолимое ослабление иммунной системы

с годами является ключевой движущей силой возрастных

болезнь. Но как насчет обратного пути?

Не связанные с возрастом заболевания, которые поражают иммунную систему, также оказывают

влияние на скорость старения? Давайте посмотрим на цитомегаловирус.

ЦМВ, как это общеизвестно, является вирусом герпеса из

того же семейства, что и тот, который вызывает ветряную оспу и опоясывающий лишай.

Он чрезвычайно широко распространен в мире, и до 90

процентов из нас, вероятно, будут инфицированы к тому времени, когда мы достигнем преклонного

возраста. Он переносится с жидкостями организма: слюной, кровью, мочой, спермой,

вагинальной жидкостью и грудным молоком.

" Если вы заразитесь ЦМВ внутриутробно, - говорит Николич–Цугич, - это

на самом деле довольно разрушительно" - потенциальная причина глухоты,

слепоты, умственных нарушений и церебрального паралича. Большинство из

нас, однако, подхватывают это в детстве в драке

на школьной площадке или чуть позже, когда мы становимся

сексуально активными. И, десять к одному, мы будем совершенно не подозревать

о его присутствии, потому что, как правило, оно не вызывает никаких внешних признаков

заболевания у здоровых людей. Но это огромный вирус, который,

однажды заразившись, мы переносим на всю жизнь, и он оказывает глубокое воздействие.

воздействие на нашу иммунную систему по мере старения потенциально

увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера,

некоторых видов рака и общей слабости.

При первоначальном заражении ЦМВ иммунная система

начинает мощную атаку, чтобы подавить вирус, который проникает

в стволовые клетки крови – предшественники всех

специализированных клеток иммунной системы, – а также инфицирует

несколько самих специализированных клеток. Это означает, что ЦМВ

эффективно живет в самом сердце нашей оборонной системы

всю оставшуюся жизнь. Но это дорого обходится вирусу.

9781472936066_txt_print.indb 133

14.11.2018 15:13:58

134

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

" ЦМВ тратит около 90% своей ДНК или даже больше на

достижение этого очень хрупкого баланса с хозяином", - говорит

Николич-Цугич. Но мы, в свою очередь, тратим огромное количество

наших иммунных ресурсов на сдерживание вируса,

создавая армии Т-клеток-киллеров всякий раз, когда он угрожает

вырваться снова, и каждый раз пополняя пул

Т-клеток памяти, способных мгновенно распознать вирус, если

это произойдет. Со временем наша реакция на ЦМВ становится

доминирующей в системе, и около 10% всех Т-клеток

предназначен для подавления этого вируса, и до половины

запаса клеток памяти приходится на ЦМВ-специфичные c у некоторых

пожилых людей

– явление , известное как

воспаление памяти" , которое может оставлять меньше ресурсов для борьбы с

другими инфекциями.

Помимо поражения клеток крови при проникновении,

ЦМВ также поражает клетки, выстилающие стенки крупных кровеносных

сосудов, где накапливаются жировые бляшки атеросклероза – типичного

возрастного заболевания, и где часто

можно обнаружить ЦМВ. Но здесь становится действительно трудно отличить

причину от эффекта. Помогает ли вирус создавать

опасные для жизни бляшки на стенках артерий? Или он просто

переносится туда иммунными клетками, отвечающими на экстренный

вызов к месту воспаления – теми самыми клетками, которые, как

мы только что видели, являются ли они основными укрытиями латентного

вируса? Другими словами, вызывает ли вирус прямые нарушения в

артериях или это просто невинный наблюдатель? Это остается

одним из серьезных вопросов без ответа о ЦМВ как

возможной движущей силе старения.

И есть ряд других тоже. Что,

например, побуждает вирус к повторной активации? Вызвано ли это

чем-то в организме носителя или чем-то, присущим вирусу?

Является ли ЦМВ когда-либо действительно латентным заболеванием и вызывает воспаление только

тогда, когда оно реактивируется? Или это тлеющие, постоянно выделяющиеся вирусные

частицы, которые стимулируют постоянное, слабовыраженное

воспламенение и непосредственно способствуют воспламенению?

9781472936066_txt_print.indb 134

14.11.2018 15:13:58

Т Ч Е Б У Г С Ф И Г Ч Т Б АС К

135

Ни на один из этих вопросов нелегко ответить, отчасти потому, что

не существует действительно хороших моделей заражения ЦМВ на животных

у людей. Вирус является видоспецифичным, он

точно адаптируется к своему хозяину, так что вы не можете заразить мышь или даже

обезьяну или шимпанзе человеческим штаммом, или наоборот. С

положительной стороны,

считается, что поведение ЦМВ у разных видов очень похоже. Но с другой стороны, некоторые из

повседневных вещей, которые, как считается, стимулируют реактивацию

факторы, вызывающие у нас, людей, такие как стресс, трудно

точно воспроизвести в модельных организмах для проверки гипотез.

‘ Мы работали над ЦМВ и старением у мышей

модели на некоторое время,

’ говорит Николич-Зугич. ‘ Но мы

мы

пришли к выводу, что одна из больших проблем заключается в том, что

мыши, при том способе, которым мы с ними обращаемся, в любом случае ведут довольно напряженную

жизнь. Один из худших стрессов [для мыши] - это

когда аспирант внезапно появляется в комнате и

пытается схватить его за хвост! У людей мы знаем – и, на самом деле,

мы смогли это измерить, – что каждый раз, когда

возникает очередная небольшая инфекция или вы чем-то расстроены,

ЦМВ на каком-то уровне активизируется. "Теперь им приходится имитировать

это на мышах, содержа их в гораздо более похожих на человеческие

условиях, где они могут манипулировать уровнями стресса вверх

и вниз.

Тем не менее, трудно понять, насколько многое из того, что вы обнаруживаете

у мыши, когда-либо применимо к человеку. Но если вы

читаете между строк, недавнее исследование с участием близнецов, проведенное группой

из Стэнфордского университета, Калифорния, предлагает интригующие доказательства

того, что ЦМВ, вместо того чтобы быть просто повсеместным и

назойливым заражением, может активно способствовать

процессу старения через свое влияние на иммунную

систему.

Исследование

– часть бесконечно увлекательных дебатов о природе и

воспитании – была создана не для изучения старения как такового, а

для оценки вклада наших генов в то, насколько хорошо работает наша

иммунная система. Среди 105 пар близнецов в возрасте

9781472936066_txt_print.indb 135

14.11.2018 15:13:58

136

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

в возрасте от 8 до 82 лет команда набрала 78 пар, которые

были идентичны

– идеальные испытуемые, потому что любые различия

между ними во всем, что измерялось, можно было

легко отнести к факторам окружающей среды, поскольку близнецы,

развившиеся из одной яйцеклетки, имели общий генетический

состав. Ученые рассмотрели в общей сложности 204 переменные –

204 отдельных элемента в могучей машине , которой является

иммунная система

– включая популяции некоторых

иммунных клеток, а также сигнальных и других важных белков,

циркулирующих в крови. Они обнаружили, что основное

влияние на функционирование практически всего, что они

измеряли, было скорее экологическим, чем генетическим.

Более того, чем старше была пара близнецов, тем сильнее

влияние окружающей среды и тем слабее влияние их генов

на поведение их иммунной системы. Исследователи

пришли к выводу, что наиболее вероятное влияние окружающей среды

это были бы многочисленные различные микробы – бактерии, вирусы,

грибки и остальные, – которым человек подвергался в течение

своей жизни. Естественно, они накапливались с возрастом,

помогая объяснить, почему генетическое наследие близнецов было все менее

и менее важным по мере того, как они взрослели.

Один микроб послужил особенно ярким примером.

‘ Среди некоторых пар близнецов", - говорит Николич-Цугич,

" у них были пары, в которых у одного был ЦМВ, а у другого

не было, и это было абсолютно потрясающе. Это показало, что

положительная реакция на ЦМВ модулировала более 50% всех

иммунных параметров, которые они измеряли. Это был огромный,

колоссальный модулятор всего, что происходило. ’

Но как бы для того, чтобы опровергнуть все, что было открыто до сих пор, –

и напомнить исследователям, что в

науке мало определенностей, – появляются доказательства того, что ЦМВ иногда может

быть полезным для его носителей. " Это может даже улучшить иммунную

защиту от других инфекций, а также реакцию на

вакцинацию у взрослого населения’, - говорит Николич-Цугич.

‘ Итак, понимание тонкостей танца между этим

9781472936066_txt_print.indb 136

14.11.2018 15:13:58

Т Ч Е Б У Г С Ф И Г Ч Т Б АС К

137

вирус и наш организм действительно важны для улучшения

иммунного старения. ’

Большинство из нас, конечно, не знают о своем ЦМВ-статусе и о том,

вовлечена ли наша иммунная система в

непрерывную, безмолвную битву с вирусом, который, возможно, ускоряет

наше увядание. Но это

с ВИЧ дело обстоит иначе: этот

микроб слишком явно заявляет о своем присутствии,

быстро разрушая наш организм

это защитные механизмы, или же в

пожизненной зависимости от сильнодействующих лекарств, чтобы сдерживать его. Итак,

что вирус СПИДа делает с инфицированными людьми по мере их старения?

9781472936066_txt_print.indb 137

14.11.2018 15:13:58

9781472936066_txt_print.indb 138

14.11.2018 15:13:58

C H A P T E R T W E LV E

ВИЧ / СПИД – добавление оскорбления

к травме

испытываю глубокий личный интерес к проблеме СПИДа. Как независимый

писатель, я случайно работал по заданию в

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в Женеве, когда

было сделано первое упоминание о странном новом явлении,

которое было сбито с толку

ing medics – группа молодых мужчин-геев из

Сан-Франциско, заболевших редким типом пневмонии,

который обычно наблюдается только у пожилых людей или других лиц с

резко ослабленной иммунной системой. Отчет появился

в небольшом сухом издании "Еженедельный

отчет по заболеваемости и смертности" или

MMWR – на самом деле просто сборник

статистических данных мирового здравоохранения, опубликованный Центрами по контролю заболеваний

в Атланте, США. Это было в 1981 году, и впоследствии меня

попросили написать небольшую статью о загадочной болезни для одного из

журналов ВОЗ. Тогда никто не имел ни малейшего представления о том, с чем

мы столкнулись – с разрушительной эпидемией, которая охватит

весь мир; с распространением вируса, который в первые дни был

смертным приговором для всех, кто им заразился.

Следующие 20 лет я вел репортажи о пандемии СПИДа

с передовой, в основном в Африке, но и в других странах

и на континентах, поскольку вирус распространялся со скоростью лесного пожара.

Я помню деревни на берегах озера Виктория в

Танзании и Уганде , где самыми загруженными работниками были

коффи

n мастеров, по колено в опилках в своих маленьких придорожных

мастерских. Я также помню свежие могилы, разбросанные, как незаживающие

раны, среди банановых пальм на задних дворах каждого дома.

Иногда пять, шесть или более членов семьи

уничтожались – целое поколение молодых людей, - оставляя

9781472936066_txt_print.indb 139

14.11.2018 15:13:58

140

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

дети, которых будут воспитывать бабушки и дедушки, лишенные заботы

о себе в старости.

И я помню героические усилия ученых, чтобы

понять вирус и разработать оружие против него; и

триумф антиретровирусной терапии, которая в конечном итоге сделала

ВИЧ-инфекцию сегодня условием, с которым можно жить, а не от

которого можно умереть, для тех, кому посчастливилось иметь

доступ к лекарствам. Сегодня более 60 процентов людей,

инфицированных ВИЧ в Сан–Франциско, и более половины тех, кто живет в Нью-

Йорке, старше 50 лет - они пережили пандемию,

которая разорвала структуру их сообществ и унесла жизни их

возлюбленных и друзей в огромном количестве. Сопоставимый показатель

для Великобритании составляет около 34% людей, обращающихся за лечением

от ВИЧ, и только здесь в 2015 году более 1000 человек

старше 50 лет были впервые диагностированы с этим вирусом. Но

жало в хвосте историй о выживании заключается в том, что ВИЧ, по-видимому,

ускоряет процесс старения. Сегодня у людей, живущих с

ВИЧ, даже когда вирус жестко контролируется медикаментозной

терапией, развиваются типичные возрастные заболевания на 15-20

лет раньше, чем у их неинфицированных сверстников.

Питер Хант, исследователь СПИДа из

Калифорнийского университета в Сан-Франциско, заинтересовался ВИЧ, будучи

студентом-медиком Йельского университета в середине 1990-х годов. К тому времени вирус, о

котором впервые сообщили в Калифорнии, распространился по всему миру; он

уничтожал общины во многих частях

Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии и уже убил больше

американцев, чем корейская и Вьетнамская войны вместе взятые.

Это была болезнь с социальными, психологическими и политическими

аспектами, а также интригующей биологией – захватывающий

вызов для начинающего молодого медика. Хант попался на крючок.

Кроме того, к тому времени, когда он учился в медицинской школе, в клинике появилось первое

поколение действительно мощных антиретровирусных препаратов, или

АРВ-препаратов, изменивших

перспективу спасения жизней людей, заразившихся вирусом,

которые совсем недавно были без надежды на выживание.

9781472936066_txt_print.indb 140

14.11.2018 15:13:58

H I V / A I D S – A D D I N G I N S U LT T O I N J U RY

141

Переехав в Калифорнию после получения квалификации врача, Хант

сосредоточился на лечении пациентов с ВИЧ / СПИДом, но обнаружил, что

его все больше и больше тянет к исследованиям. Почему,

задавался вопросом он, иммунная система его пациентов не смогла

восстановиться должным образом, даже когда вирус был успешно

взят под контроль с помощью коктейля лекарств, которые они принимали? Сегодня

он проводит большую часть своего времени в лаборатории, но продолжает

осматривать пациентов и говорит, что медикаментозное лечение стало настолько

сложным, что

" у многих людей ВИЧ-инфекция является

хроническим заболеванием, подобным высокому кровяному давлению ’ . Однако в последние годы

он и его коллеги заметили новое

явление: у людей, которые успешно лечатся

АРВ-препаратами, проявляются признаки преждевременного старения. Они

поступают в его клинику с целым рядом заболеваний, от

сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и остеопороза до заболеваний легких,

печени и почек и снижения умственных способностей,

гораздо раньше, чем можно было бы ожидать.

Другие тоже заметили эту тенденцию, и в течение некоторого времени

предполагалось, что преждевременный риск этих

возрастных состояний у ВИЧ-позитивных людей был

обусловлен токсичностью мощных АРВ-препаратов. Много усилий

было потрачено на попытки разработать более безопасные и точные

целевые препараты. Затем, в 2002 году, международный консорциум

ученых организовал исследование SMART (расшифровывается как Стратегии

ведения антиретровирусной терапии), призванное

выяснить, уменьшит ли периодическое прерывание лечения по мере укрепления

иммунной системы побочные эффекты.

Врачи были главными

y обеспокоены сердечно-сосудистыми

проблемами и метаболическими осложнениями, включая аномальное

распределение жировых отложений в организме и повышенный риск развития диабета у

своих клиентов, принимающих АРВ-препараты. "Идея, - сказал Хант, - заключалась в том, чтобы

использовать наркотики только тогда, когда они вам абсолютно необходимы. У них есть

все эти токсичные свойства, так что, возможно, мы сможем разработать

стратегию экономии лекарств, чтобы свести токсичность к минимуму, при этом достаточно укрепляя

иммунную систему ’.

9781472936066_txt_print.indb 141

14.11.2018 15:13:58

142

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Решения о лечении принимаются на основе состояния

иммунной системы человека , измеряемой количеством CD4 – Т - клеток

на кубический миллиметр крови - вашего так называемого " количества CD4 " .

Все, что находится в диапазоне от 460 до 1600, считается нормальным,

и на момент проведения исследования SMART обычной практикой

среди врачей, ухаживающих за ВИЧ-инфицированными людьми в США,

было рекомендовать всем, у кого количество CD4 ниже 250,

начать лечение.

В исследовании приняли участие 5472 ВИЧ-инфицированных человека из 318

центров в 33 странах. Некоторые из них уже принимали АРВ-препараты, другие

- нет, но для включения в исследование у

человека должно было вначале быть количество CD4 выше 350.

Затем участников случайным образом распределили по одной из двух

стратегий лечения: одна группа либо продолжала, либо

начала антиретровирусную терапию, которую они должны были продолжать

постоянно, как это принято. Другая группа

должна была прервать лечение, если они уже принимали АРВ-препараты, или

отложить лечение до тех пор, пока количество CD4 у них не упадет ниже 250.

На этом этапе они должны были возобновить лечение или начать его

впервые и продолжать до тех пор, пока количество CD4 у них не восстановится

до более чем 350, после чего они должны были взять " лечебный

отпуск " до тех пор, пока количество CD4 у них снова не упадет до 250 –

красный свет для возобновления приема лекарств. И так они продолжали,

либо получая непрерывное лечение, либо беря отпуск по приему лекарств,

поскольку их CD4-клетки восстанавливались, и снова принимались за лекарства,

поскольку их иммунная система ослабевала. В ходе

исследования те, кто находился на прерывистом режиме, как группа, потребляли

примерно треть от количества АРВ-препаратов потребляется теми,

кто находится на постоянном лечении.

Все доказательства на сегодняшний день заключались в том, что количество в 250 человек было

безопасный порог

– уровень, на котором инфицированный человек

его

иммунная система все еще была достаточно сильна, чтобы сдерживать распространение СПИДа

. Кроме того, результаты исследований показали, что заболевание

и смерть у ВИЧ-инфицированных людей с количеством CD4 выше

250 обычно вызывались самими лекарствами, или

9781472936066_txt_print.indb 142

14.11.2018 15:13:58

H I V / A I D S – A D D I N G I N S U LT T O I N J U RY

143

что-то еще, не связанное с их вирусной инфекцией. Таким образом,

ученые, проводившие исследование по всему миру, были

вполне уверены, что у тех, кто регулярно

воздерживался от токсичных лекарств, не только улучшилось качество жизни,

но и у них было меньше заболеваний, которые они

приписывали лекарствам, чем у тех, кто получал регулярное лечение.

" Но затем, - говорит Хант, - исследование доказало прямо противоположное:

что именно люди, которые прерывали терапию,

по-видимому, имели повышенный риск сердечных заболеваний, рака,

заболеваний печени, почек. И вдруг вся

область проснулась, чтобы сказать: “ Черт возьми, ты знаешь, вирус для тебя хуже,

чем наркотики. ” Со своей выгодной позиции на

переднем крае лечения в калифорнийских клиниках Хант, например,

не был удивлен. " Я скептически отнесся к тому, что лекарства объясняли

все, потому что по мере того, как мы узнавали о токсичности,

разрабатывались новые лекарства, и мы всегда назначали нашим пациентам

те, которые обладали меньшей токсичностью. Я делал это сам, но

мне просто показалось, что этого недостаточно … Казалось, что

было что-то еще ", - говорит он. " Со времен SMART произошел

взрыв исследований, изучающих каждую из этих

возрастных патологий, чтобы выяснить, увеличивается ли их количество при

ВИЧ-инфекции, и многие из них увеличиваются. Не все, но

многие из них есть. И исследования также пытаются понять

биологические механизмы, которые могли бы это объяснить. ’

Еще раз обвиняющий палец указывает на раздувание,

и здесь, по-видимому, есть две ключевые движущие силы процесса

у людей, живущих с ВИЧ. " Существует сам ВИЧ, который

продолжает вымываться из инфицированных клеток", - говорит Хант. " Все наши

препараты блокируют новые циклы репликации, но они не блокируют

высвобождение вируса из инфицированных клеток – это продолжается. " Даже

когда вирусная нагрузка человека не определяется в крови, ВИЧ

все еще способен выделять частицы в лимфатическую ткань, где

он накапливается неопределенно долго, в значительной степени вне досягаемости АРВ-препаратов.

Тогда возникает проблема дырявых кишок. Поскольку мы уже

замечено, что это, как полагают, является причиной воспаления в

9781472936066_txt_print.indb 143

14.11.2018 15:13:58

144

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

также и " нормальное" старение, когда частички микробов

способны проникать в кровоток из своего законного места

в кишечнике. Но у людей с ВИЧ проблема

обостряется – и связь со старением очевидна, – потому что

разрушение слизистой оболочки кишечника является одним из самых ранних

событий после заражения вирусом, независимо от того, в каком

возрасте это происходит. " Мы многое узнаем о механизмах,

с помощью которых ВИЧ создает первоначальную инфекцию и

долговременный резервуар у людей", - говорит Хант. " Одна из ключевых особенностей заключается в том,

что независимо от того, как вы заразились

– будь то

через секс или внутривенное введение вирус находит свой

путь в кишечник, и с этого все начинается. "ВИЧ имеет

развитые механизмы наведения на клетки кишечника,

которые особенно гостеприимны к нему и где происходит

первоначальный взрыв выработки вируса, наводняющий организм. " Это

нечто очень важное в патогенезе ВИЧ,

объясняет Хант. " И тогда это оставляет после себя все эти повреждения,

которые не могут быть полностью устранены лечением ’.

Помимо изучения причин и роли воспаления

в преждевременном старении людей с ВИЧ, Хант

исследует, какую роль может играть ущерб, наносимый ВИЧ иммунной

системе. Его основное внимание сосредоточено на

CD8, или Т-клетках-киллерах. При нормальных обстоятельствах эти

клетки, когда их призывают бороться с вирусом, впадают в неистовство

деления и дифференцировки, чтобы произвести армию специалистов-

убийц. По мере естественного старения пул наивных клеток CD8 –

то есть тех, которые ждут тренировки, – постепенно увеличивается

сокращается, уступая численно уже подготовленным специалистам-

убийцам, которые не так хорошо реагируют на новые

вызовы. Однако у людей с ВИЧ Т-клетки-киллеры

, по-видимому, застревают на полпути к дифференцировке от

наивных клеток к специализированным киллерам и не могут размножаться.

Вопрос, занимающий Ханта и его коллег, заключается в том,

какова функция этих клеток, которые не смогли

полностью развиться? Это все еще остается загадкой, хотя наличие

9781472936066_txt_print.indb 144

14.11.2018 15:13:58

H I V / A I D S – A D D I N G I N S U LT T O I N J U RY

145

большое количество этих задержанных клеток у людей с ВИЧ, по-видимому, создает

предпосылки для болезней пожилого возраста и является сильным предиктором

смерти. " Мы думаем, что это отражает важное различие

между тем, что

что происходит при ВИЧ-инфекции и что

’ s

происходящее при старении,

’ охота за комментариями.

" Оба сценария

вероятно, отражают дефект иммунной функции в организме,

но способ, которым вы этого добиваетесь, очень разный’.

Итак, если сам вирус является наиболее вероятной причиной преждевременного

старения у людей, живущих с ВИЧ, а не сильнодействующие

лекарства, которые так долго были главными подозреваемыми, когда

инфицированному человеку лучше всего начать лечение? Это

был очевидный вопрос, возникший в результате разоблачений

процесса SMART. В то время рекомендация

Всемирной организации здравоохранения заключалась в том, что лечение следует

начинать как можно скорее, как только количество CD4 у человека

упадет ниже 200 – точка, на которой иммунная

система действительно начинает бороться с инфекциями

и заболевания, характерные для СПИДа, хотя они все еще могут

преодолевать иммунную защиту при более высоких показателях.

На самом деле, даже это была амбициозная цель: когда я

сообщал об усилиях по обеспечению антиретровирусными препаратами в некоторых из

наиболее пострадавших стран Африки и Азии в начале

2000-х годов, люди очень часто были при смерти с количеством CD4

ниже 10 и уже страдали от СПИДа, прежде чем они

могли достать лекарства. Эффект лечения

часто был почти чудесным, позволяя людям, которые были

прикованы к постели и потеряли надежду, вернуться к своей нормальной жизни.

Но сегодня именно эти люди, которые начали принимать АРВ-препараты при

самом низком пороге иммунитета, по-видимому, подвергаются наибольшему

риску развития множества возрастных заболеваний, даже если их

вирус находится под контролем и количество CD4 у них снова на высоком уровне.

Именно они обращаются в клиники по всему миру с

сердечно-сосудистыми проблемами, заболеваниями легких, почек и печени,

диабетом и раком за годы до того, как они обычно ожидают, что

окажутся в группе риска. На протяжении многих лет рекомендации и

9781472936066_txt_print.indb 145

14.11.2018 15:13:58

146

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

общая практика в клиниках по борьбе с ВИЧ изменилась в свете

накопленного опыта. Порог для лечения во многих местах повысился до 350 единиц CD4

, но рекомендации были

непоследовательными и основывались в основном на шатком фундаменте

наблюдений. Поэтому в 2009 году международная сеть

исследователей установила стратегические сроки начала антиретровирусной

терапии, или испытания, для систематического измерения

относительных плюсов и минусов начала лечения, как только у

человека диагностируется ВИЧ, при количестве CD4 500 и

выше, по сравнению с отсрочкой лечения у недавно

диагностированного пациента с таким же высоким количеством CD4 до тех пор, пока это количество

не снизится до 350. Для отдельного человека, который становится

инфицированным, последствия огромны: АРВ-препараты являются пожизненной

приверженностью, и лекарства все еще имеют ряд нежелательных,

более или менее серьезных побочных эффектов, помимо тех, которые

угрожают жизни, таких как аномальное распределение жировых отложений в организме.

В общей сложности 4685 человек в возрасте от 29 до 44 лет, у которых был

диагностирован ВИЧ, но они еще не начали лечение, присоединились к

исследованию START, в котором приняли участие 215 клиник в 35 странах.

Участники, у всех из которых количество CD4 превышало 500 при

наборе, были разделены примерно поровну между двумя

стратегиями лечения. Шесть лет спустя почти половина группы "отложенного

лечения" и практически вся группа "немедленного лечения"

принимали АРВ-препараты. На момент начала лечения

вирусная нагрузка – количество вирусных частиц в миллилитре

уровень крови в группе отсроченного лечения был, в

среднем, более чем в три раза выше, чем в

группе немедленного лечения. Возможно, это неудивительно,

поскольку защита их тел к тому времени была намного слабее, чем у

тех, кто начинал непосредственно. Однако после года приема

лекарств вирус был полностью подавлен, что означало, что

он практически не обнаруживался в крови почти у всех,

независимо от уровня циркулирующего вируса в начале.

В ходе исследования участники наблюдали в среднем за тремя

годы, и результаты, отличные от подавления вируса, в ближайшее время

9781472936066_txt_print.indb 146

14.11.2018 15:13:58

H I V / A I D S – A D D I N G I N S U LT T O I N J U RY

147

дал понять, что есть большие преимущества в том, чтобы начать

терапию без промедления. К началу 2015 года вероятность того, что те, кто

отложил лечение, более чем в два раза превышала вероятность того, что те,

кто начал лечение сразу, заболеют серьезным заболеванием, либо

связанным со СПИДом (чаще всего туберкулезом, Капоши

’ s

саркома или неходжкинская

лимфома) или

не связанные со СПИДом (обычно другой тип рака, сердечный приступ или

смерть от какого-либо другого заболевания). Глядя на связанных со СПИДом,

условия одни, те, кто начал лечение сразу

пришлось 70 процентов меньше шансов заболеть, чем

deferrers. Результаты были настолько четкими, что исследование было прекращено

примерно на 18 месяцев раньше, чтобы позволить тем, кто еще не проходил

терапию, начать принимать препараты без дальнейших задержек.

Урок из этого исследования и его собственного опыта работы на

передовой заключается в том, что " болезненное состояние, при котором вы начинаете

терапию, имеет огромное значение для ВИЧ", - говорит Хант. -

Похоже, наступила точка невозврата. Количество CD4 в вашем организме может

вернуться к нормальному уровню, если вы поздно начнете АРВ-терапию, но в дальнейшем вы

по-прежнему можете подвергаться гораздо более высокому риску развития множества различных заболеваний

. Даже на очень ранних стадиях инфекции,

кажется, что даже небольшая задержка [лечения] оказывает влияние ’.

В свете результатов исследования START Всемирная

организация здравоохранения пересмотрела свои руководящие принципы, рекомендуя, чтобы

пороговое значение для начала лечения было повышено до 500 единиц CD4

. Но преимущества любых новых методов лечения

проявятся еще не скоро. В конце 2016 года

чуть более половины людей, живущих с ВИЧ во всем мире,

получали антиретровирусные препараты, считалось, что огромное количество других

живут с вирусом, но не знают о своем статусе, и

подавляющее большинство из тех, кто проходит лечение, уже начали

они принимали лекарства на поздних стадиях инфекции, когда их

иммунная система уже была серьезно повреждена.

Не всех убеждает факт преждевременного

старения людей, живущих с ВИЧ. Некоторые представители сообщества по борьбе с ВИЧ/

СПИДом, как ученые, так и активисты, считают, что это

9781472936066_txt_print.indb 147

14.11.2018 15:13:58

148

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

было преувеличено

– или даже неправильно истолковано. Они утверждают, что почти

невозможно отделить влияние вируса

от влияния образа жизни на биологию. Но, говорит Хант,

"недавно был проведен ряд очень хорошо проведенных исследований, в которых

очень тщательно пытались сопоставить людей с ВИЧ с

людьми без ВИЧ по другим поведенческим факторам - вы

знаете, курение, количество сексуальных партнеров, употребляют ли они

наркотики, пьют ли, все эти вещи. В некоторых

исследованиях, где вы тщательно контролируете эти факторы,

уровень воспаления, который вы наблюдаете у ВИЧ-инфицированных

людей, не так велик, как в исследованиях, которые не так тщательно соответствуют

контрольным показателям. Но даже в этих исследованиях, если вы посмотрите

на исходы заболевания

– вы знаете, у вас есть сердечные

заболевания, рак? – по-видимому, все еще существует повышенный риск.

И если вы посмотрите на [характеристики старения более

широко], используя множество биомаркеров, все еще кажется, что

существует большая разница –

существенная разница между

люди с ВИЧ и действительно хорошо подобранный контроль. ’

Как и в случае со многими проблемами здравоохранения, отмечает он, мы

наблюдаем здесь мир, разделенный на богатых и бедных,

между " имущими " и " неимущими " . " В

последнее время много говорилось о том, что ожидаемая продолжительность жизни людей, живущих с ВИЧ, действительно приближается к

норме, и это верно для

людей, которые начинают лечение на очень ранних стадиях своего

заболевания. Но это неверно для подавляющего большинства людей

по всему миру, которые начали лечение на поздних стадиях заболевания

и теперь становятся старше с ВИЧ. Для них жизнь

ожидаемая продолжительность жизни часто бывает короче – и, вероятно, примерно на

два десятилетия. ’ Также не следует забывать, что человек

"продолжительность здоровья" - качество их жизни – будет подорвана

опытом жизни со смертельным вирусом, независимо от того, как

долго они проживут.

9781472936066_txt_print.indb 148

14.11.2018 15:13:58

C H A P T E R Th I RT E E N

Эпигенетика и хронология –

два лика времени

что именно мы подразумеваем под

‘ преждевременное старение

’ ?

За исключением экстремальных обстоятельств, это трудная задача.

концепцию, которую нужно усвоить, ибо, как только люди достигают зрелости, это становится

все более трудным

трудно точно судить, просто взглянув на

них, сколько им лет, поскольку они становятся закаленными своим

собственным уникальным жизненным опытом. Итак, вопрос в том, продолжает ли

наша биология систематически идти в ногу с нашей

хронологией после того, как программа развития завершила свой

курс? Если да, то разыгрывается ли это на уровне отдельных

клеток, или тканей, или нашего организма в целом? И насколько

это предсказуемо?

Для получения некоторых захватывающих сведений позвольте

давайте взглянем на

эпигенетику – один из новейших рубежей в исследованиях старения.

Эпигенетика означает " за пределами генов" , и это относится к

химическим переключателям, прикрепленным к нашей ДНК, которые управляют

активностью наших генов, включая и выключая их по мере

необходимости и изменяя их тон. Как и у всех

живых организмов, у нас, людей, есть базовый эпигеном –

" руководство по эксплуатации", контролирующее функцию генов,

так что огромное разнообразие различных типов клеток может быть сформировано

из идентичных фрагментов ДНК, полученных при первой встрече сперматозоида

и яйцеклетки на заре нашей жизни, и присутствующих в

каждой клетке.

Но это еще не все. Эпигеном также является " недостающим

звеном " между нашими генами и окружающей средой, поскольку

базовое руководство может редактироваться на протяжении всей жизни путем

добавления или удаления химических переключателей в ответ на

самые разнообразные сигналы. Этот механизм позволяет организмам,

9781472936066_txt_print.indb 149

14.11.2018 15:13:58

150

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

включая нас, быстро и, возможно, временно адаптироваться к

условиям окружающей среды без каких–либо изменений в нашей базовой

ДНК - другими словами, не дожидаясь, пока неэффективно

медленный процесс естественного отбора более фундаментально

приспособит нас к нашему миру.

Взгляните на эти поразительные примеры из жизни Природы.

Существует вид саранчи, который развивается без функциональных

крыльев, если в мире, в котором он вылупляется, вероятно, будет много пищи и мало конкурентов

. Но если сигналы, которые он

получает в яйце, предполагают высокую плотность популяции и сильную

конкуренцию, у него разовьются крылья, которые смогут переносить его далеко

в поисках корма. Эти два вида телосложения имеют идентичные гены,

но они выглядят настолько по-разному, что долгое время биологи

считали их отдельными видами. Тот же механизм

работает и у медоносных пчел, которые, будучи еще

личинками, решают, развиваться ли им в матку или в рабочую пчелу,

основываясь на динамике численности и прогнозах о роли, которую

они будут играть в колонии. И есть вид луговой

полевки, которая зимой рождается с более густой шерстью, чем летом, что

указывает на тонкие, чувствительные к окружающей среде различия в

том, как задействованы гены, управляемые эпигеном.

Вот, по сути, как работает механизм.

Структурно ДНК представляет собой ультратонкую ленту непрерывного генетического

материала, расположенную в знаменитой форме штопора,

‘ двойная спираль

, обнаруженный Джеймсом Уотсоном и Фрэнсисом

Криком в 1953 году на основе изображений, предоставленных Розалиндой

Франклин. Каждая из триллионов клеток в наших телах (за исключением

уникальных красных кровяных телец) содержит около 1,8 м

(6 футов) вещества , и чтобы проиллюстрировать , насколько неэффективна

эта лента данных, какой-то гик вычислил , что если

ДНК одного человека растянуть от края до края, она

долетит до Луны и обратно более 3000 раз.

Для целей упаковки лента ДНК наматывается

вокруг ряда основных белков, известных как гистоны, подобно

швейной нитке на катушках. Эти пучки гистонов известны как

9781472936066_txt_print.indb 150

14.11.2018 15:13:58

Е П И Г Е Н Е Т И К С А Н Д К Х РО Н О Л О Г У

151

как нуклеосомы, они нанизаны друг на друга, как бусины на

ожерелье, и свернуты в структуру, известную как хроматин,

которая плотно спрессована, чтобы войти в ядро

клетки. Эпигенетические метки, или " переключатели " , прикреплены либо

к ДНК непосредственно в связях между нуклеосомными

гранулами, либо к гистонам (" катушкам " ), и они обладают

эффектом расслабления уплотненной ДНК, чтобы гены

могли быть прочитаны и активированы, или ужесточения ее сжатия, чтобы

гены были недоступны для копировального аппарата

и оставались заглушенными.

Наиболее широко изученным из эпигенетических механизмов является

метилирование ДНК, при котором к ДНК прикрепляются химические метки, известные как

метильные группы, тем самым подавляя активность

определенных генов. Метильные метки также могут быть удалены специальными

ферментами, и во время развития организма от

семени до зрелости метилирование ДНК представляет собой энергичный

процесс добавления и удаления меток для управления генами

для нормального роста и дифференцировки клеток. Когда мы

достигаем зрелости, наш метилом (то есть установленный

паттерн метилирования ДНК в наших клетках) становится гораздо более стабильным.

Однако исследователи обнаруживают все более и более

тонкие способы, с помощью которых на наш эпигеном в целом может

влиять окружающая среда – такие факторы, как наше питание,

привычки, физические упражнения, воздействие загрязняющих веществ, курение, а также

употребление алкоголя и наркотиков. Давно известно, что старение

также влияет на эпигеном, вызывая, среди прочих изменений,

постепенную потерю метильных меток и образование новых

, некоторые из которых могут быть явно связаны с заболеванием.

Если, например, новая метка появляется в месте ДНК,

близком к жизненно важному гену-супрессору опухолей, тем самым подавляя

его, риск развития рака повышается.

Но, несмотря на кажущуюся пластичность и чувствительность

эпигенома к множеству различных сигналов, как внутренних, так и

внешних по отношению к нашему организму, существуют убедительные и интригующие

свидетельства некоего неумолимого процесса, происходящего за

9781472936066_txt_print.indb 151

14.11.2018 15:13:58

152

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

сцены, которые можно прочесть в структуре наших эпигеном.

В 2013 году Стив Хорват, математик с генетического

факультета Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, предложил модель для

" эпигенетические часы", которые способны соотносить биологический возраст

широкого спектра клеток и тканей по всему нашему

телу с нашим хронологическим возрастом более точно, чем любой

другой биомаркер, открытый на сегодняшний день.

Это было долгое и монументально кропотливое упражнение

по обработке данных и математическому моделированию, которое

включало анализ паттернов метилирования в 8000

человеческих образцах известного хронологического возраста, взятых из

82 общедоступных наборов данных ДНК. В нашей ДНК есть миллионы

потенциальных сайтов метилирования, но Хорват в конце концов

идентифицировал 353 сайта с достаточным количеством

довольно последовательная картина

изменений с годами, отражающая возраст, и общая для 51

различных здоровых тканей и типов клеток. Он также изучил

паттерны метилирования при 20 различных видах рака, чтобы получить

представление о том, как болезнь может влиять на скорость старения –

тиканье эпигенетических часов – в наших клетках и тканях.

Результаты Хорвата были замечательными: в целом, его биологические

часы смогли оценить человека

хронологический возраст

в среднем с точностью до 3,6 лет. Но корреляция

была еще более тесной для некоторых конкретных типов клеток. Слюна, к

примеру, давала прогноз с точностью до 2,7 года, некоторые лейкоциты

крови - с точностью до 1,9 года, а клетки мозга - с точностью до

1,5 года. Как и ожидалось, эпигенетические часы в эмбриональных

стволовых клетках были близки к нулю. Напротив, часы

показали огромный дисбаланс между биологией и хронологией

в образцах раковой ткани, которые были в среднем на

36 лет старше людей, у которых они были

взяты. Среди 20 различных типов опухолей, которые тестировал Хорват,

однако, наблюдались значительные различия – с наименьшим

выраженным несоответствием (или наиболее тесной корреляцией) между

биологией и хронологией рака, связанного

с мутациями в ключевых генах, таких как опухолевый супрессор

9781472936066_txt_print.indb 152

14.11.2018 15:13:58

Е П И Г Е Н Е Т И К С А Н Д К Х РО Н О Л О Г У

153

ген p53. Это интригующее наблюдение придало сил

теории Хорвата о том, что может управлять

эпигенетическими часами.

В своей статье 2013 года в журнале

В биологии генома он

описывает, как часы быстро тикают в период

динамического роста от эмбриона до взрослой особи, а затем замедляются

и выходят на плато после наступления зрелости. Он предполагает, что это

отражает энергию, затрачиваемую на поддержание

эпигенома для обеспечения его стабильности в то время, когда точная

координация генов, ответственных за развитие, является

критической, а клеточные системы подвергаются наибольшему стрессу. Как только

мы достигаем зрелости, давление на работоспособность ослабевает,

и наш организм сокращает инвестиции в эпигенетическое

поддержание. (Вы слышите отголоски

теории одноразовой сомы Тома Кирквуда?).

Итак, как переменная скорость тиканья часов в

образцах рака подтверждает эту теорию? Хорват предполагает, что

одна реакция на рак

– и, вероятно, другие аномальные

нарушения клеточного механизма – это усиление

поддержания эпигенома, предположительно в попытке привести

аберрантные гены обратно в соответствие с помощью сильного эпигенетического

контроля. Когда гены-супрессоры опухолей, которые бы

запускали этот ответ, сами по себе разрушаются, мало что делается для

стимулирования дополнительного эпигенетического поддержания, и часы

продолжают тикать так же, как и в нераковых клетках

организма.

Новые эпигенетические часы Хорвата, очевидно, являются отличным новым

инструментом в руках врачей и медицинских исследователей, которые

могут использовать их для скрининга тканей и органов, демонстрирующих

признаки ускоренного старения – возможные свидетельства рака или

какого-либо другого заболевания, требующего исследования, такого как повреждение печени

, например, в результате чрезмерного употребления алкоголя. В самом деле, Джанет

9781472936066_txt_print.indb 153

14.11.2018 15:13:59

154

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Лорд и ее коллеги из Бирмингема используют

часы Хорвата, чтобы исследовать, что происходит с жертвами травм,

будь то физических или психологических, которые часто остаются ослабленными

своим опытом и более уязвимыми к ранней смерти.

Исследователи задаются вопросом, ускорила ли попытка оправиться от травмы их

биологические часы? Эти

люди стареют быстрее, чем следовало бы? "Я пока не знаю

ответа", - говорит Лорд. " В основном мы все еще анализируем

данные. Но если [наша догадка] верна, вы могли бы спросить, зачем

нам это знать? Что ж, тогда вы можете что-то сделать

с этим. С появлением всех этих омолаживающих препаратов -

мы можем опробовать некоторые из них на пострадавших от травм, чтобы посмотреть, сможем ли мы

продлить им жизнь. " Ее аргумент справедлив:

более недавние исследования Хорвата и других ученых предполагают, что

ускорение биологических часов действительно увеличивает

риск преждевременной смерти.

Задаются также гораздо более фундаментальные вопросы

об эпигенетических часах. Является ли это, например, пассивным

отражением процесса старения, управляемого другими

силами, или же движущей силой является сам эпигеном? Другими словами,

можем ли мы что-либо сделать, чтобы обратить вспять старение, искусственно

манипулируя естественными переключателями наших генов? " Я думаю,

что это очень интересно с научной точки зрения", - говорит

Вольф Рейк, который возглавляет программу эпигенетики в

Институте Бабрахама в Кембридже, Великобритания.

" Это

что-то ниже по течению? Это что-то выше по течению? Это, я думаю,

очень важно’.

Чтобы ответить на такие вопросы, нам нужно было бы иметь возможность настроить

эпигенетические механизмы и посмотреть, оказывает ли это какое-либо

влияние на скорость старения. " Такой эксперимент был бы

невозможен на людях как по этическим, так и по практическим

причинам", - говорит Рейк. Поэтому он и его коллеги из Кембриджа,

ища модель организма для работы, разработали

эпигенетические часы для мышей, которые, как и у Хорвата,

основаны на изменениях с течением времени в паттернах метилирования

9781472936066_txt_print.indb 154

14.11.2018 15:13:59

Е П И Г Е Н Е Т И К С А Н Д К Х РО Н О Л О Г У

155

ДНК, но для этого используются 329 различных референсных сайтов в

геноме мыши, отличающихся от тех, которые используются в человеческих часах.

Кембриджская команда проверила свои часы, показав,

что они пошли быстрее, когда они внесли изменения в образ жизни

мышиных моделей, которые, как известно, сокращают

продолжительность жизни существ, например, кормили их диетой с высоким содержанием жиров и вмешивались

в женские гормоны путем удаления яичников.

И наоборот, они обнаружили, что часы тикали медленнее

у мышей, генетически запрограммированных на карликовость – состояние,

которое, как известно, увеличивает продолжительность жизни этих существ. Сейчас

Рейк и его партнеры заняты расследованием того, как именно

эпигеном реагирует на такие сигналы, связанные с образом жизни, и

могут ли они найти небольшие молекулы, которые могут имитировать

эффекты, или разработать инструменты для непосредственного редактирования эпигенома.

" Это должно показать, напрямую ли влияет на старение

паттерны метилирования ДНК, или старение - это считывание

истории, уже записанной в наших геномах,

" говорят Рейк и

его коллега Оливер Стегл в статье о работе

группы.

Каким бы ни был ответ на этот вопрос, Рейк верит, что возможность

повернуть время старения вспять реальна. " О, определенно", -

говорит он. Ученые уже способны генерировать

"индуцированные

плюрипотентные стволовые клетки" (ИПСК) – то есть стволовые клетки с

потенциалом превращения практически в любой вид специализированных клеток –

из существующих взрослых клеток. " Это хорошая отправная точка", -

говорит он. Эти эксперименты показывают, что

‘ потенциал для

обратить старение вспять абсолютно невозможно ’ .

9781472936066_txt_print.indb 155

14.11.2018 15:13:59

9781472936066_txt_print.indb 156

14.11.2018 15:13:59

С Ч А П Т Е Р Ф О У РТ Е Е Н

Стволовые клетки – назад к

основам

полученные плюрипотентные стволовые клетки являются детищем

японского биолога Шиньи Яманаки, чей революционный

работа с жизненным сырьем принесла ему Нобелевскую премию

в 2012 году. Яманака родился в 1962 году в Осаке, где его

отец, инженер, руководил собственной небольшой компанией по проектированию

и изготовлению деталей для машин. Шинья помнит, как в детстве

ему было любопытно, как все работает, и он разбирал

часы и радиоприемники, которые ему редко удавалось собрать

снова. Он также помнит, как поссорился со

своей матерью, когда поджег одеяло в семейном доме,

играя с набором для экспериментов, который прилагался к

его ежемесячному научному журналу для детей начальной школы.

Яманака был хрупким ребенком – "худеньким" , по словам его

отца, – поэтому он решительно занялся дзюдо. Но несколько лет спустя он уволился

из-за серьезной травмы и вместо этого обратился к

своей музыке, играя на гитаре и поя в фолк-группе, которую он

основал с несколькими одноклассниками.

В академическом плане математика и физика были его сильными сторонами в

школе. Яманака предпочел заняться медициной, а не

пойти по пути своего отца в инженерное дело, и в конце концов

получил квалификацию хирурга-ортопеда. Но хирургия показалась ему

более сложной

культ оказался сложнее, чем он ожидал, и по мере того, как

уверенность в своих способностях ослабевала, он стал остро

осознавать, как часто медицина не может вылечить

состояние пациента, независимо от того, насколько квалифицирован практикующий врач. " Болезненные

и незабываемые переживания у постели больного в конце концов заставили меня

сменить свою цель с профессии хирурга, который

помогал бы избавлять пациентов от боли, на профессию фундаментального ученого

9781472936066_txt_print.indb 157

14.11.2018 15:13:59

158

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

воз искоренит эти трудноизлечимые болезни, выяснив

их механизмы и, в конечном счете, способ их излечения

", - сказал он своей аудитории на церемонии вручения Нобелевской премии

Яманака провел несколько лет в США, постигая азы

молекулярной биологии, прежде чем вернуться в Японию и

сосредоточиться на стволовых клетках, свойства которых

начали завораживать его, когда он создавал генетически

модифицированных мышей. Вплоть до середины двадцатого века

предполагалось, что, как только стволовая клетка вступила на

путь превращения во взрослую клетку - специализированную печень,

сердце, мозг, клетку крови, что угодно, – пути назад нет;

дифференциация идет только в одном направлении. Восстановление и

поддержание тканей осуществляется за счет пула незрелых стволовых клеток

клетки, причем каждый тип ткани, по сути, имеет свой собственный пул

полукомментированных стволовых клеток, ожидающих своего часа в наборе инструментов.

Единственными стволовыми клетками, способными стать практически чем угодно,

то есть "плюрипотентными", являются эмбриональные стволовые клетки, и чем

больше ученые узнавали о них, тем больше они

восхищались очевидным потенциалом этих клеток для создания

новых методов лечения заболеваний. Но с самого начала

идея получения клеток из человеческих эмбрионов встретила

огромное общественное и политическое сопротивление. Вскоре ученые

отказались от собственной изобретательности.

В декабре 1999 года Яманака

впервые приобрел собственную лабораторию и поставил перед собой и своей командой цель

генерировать стволовые клетки с безграничным потенциалом, используя взрослые

клетки, а не эмбриональные – другими словами, научиться

тому, как запускать разработку в обратном направлении, вплоть до

нулевой отметки. " Однако, - сказал он своей Нобелевской аудитории, - я знал, что

получение плюрипотентных клеток из соматических клеток будет

чрезвычайно трудным делом.

культ, и когда я начал этот проект с моими

сотрудниками лаборатории в NAIST [Институте науки и

технологии Нара в Икоме, Япония], я не был уверен, что цель

может быть достигнута при моей жизни. ’

9781472936066_txt_print.indb 158

14.11.2018 15:13:59

С Т Е М К Е Л Ь С – Б А К Т О Ф У Н Да М Е Н Та Л С

159

Давнее убеждение в том, что дифференциация идет только в

одном направлении, уже было опровергнуто в 1962 году - по

приятному совпадению, в год рождения Яманаки –

Джоном Гердоном, биологом из Оксфордского университета, Великобритания, с

которым японский ученый разделил много лет спустя

Нобелевскую премию 2012 года. Работая с лягушками, Гердон удалил

ядро (где находится ДНК) из яйцеклетки и

заменил его ядром, взятым из зрелой клетки кишечника, и

яйцеклетка развилась в головастика, как и положено яйцеклетке

. Это было клонирование – тот же базовый метод, который

использовался для создания овечки Долли в Шотландии в 1996 году, – и

он показал, что ДНК взрослого человека можно лишить специальных

инструкций и перепрограммировать.

Затем появились дополнительные доказательства того, что направление движения

в клетках может быть обратным, когда Такаши Тада из Киотского

университета сообщил в 2001 году, что ему удалось

перепрограммировать клетки тимуса мыши путем слияния их с

эмбриональными стволовыми клетками. Яманака, сделав шаг назад, предположил,

что такие стволовые клетки должны содержать некоторые факторы, которые поддерживают

их плюрипотентность, поскольку каждая оплодотворенная яйцеклетка начинает жизнь с

сброшенными на ноль эпигенетическими часами, то есть с очень небольшим количеством

эпигенетической " памяти ", унаследованной от ДНК родителей

Возможно, только эти факторы могли бы быть введены в клетку,

не прибегая к бесконечной и неопределенной работе

по переносу целых ядер. Он поставил перед своей лабораторией задачу выяснить,

какими могут быть эти факторы

– и, по сути, какие

гены ответственны за их производство. Другие лаборатории

искали то же самое, и к 2004 году они вместе

идентифицировали 24 гена-кандидата, которые, по-видимому, были вовлечены в

плюрипотентность.

Я говорю "очень слабая эпигенетическая память", потому что открытие

временных влияний окружающей среды, которые передаются от одного

поколения к следующему, является захватывающим новым рубежом в эпигенетике /

генетике.

9781472936066_txt_print.indb 159

14.11.2018 15:13:59

160

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

В следующем, 2005 году, команде Яманаки удалось

получить эмбриональноподобные стволовые клетки из клеток взрослых

мышей, используя всего четыре гена, которые они внедрили

в ДНК взрослых клеток, используя специально разработанные

вирусы в качестве векторов. Они отметили, что эти четыре гена должны были быть

высокоактивными в клетке, чтобы индуцировать плюрипотентность, и

предположительно работали, удаляя эпигенетические переключатели,

которые решили ее судьбу как взрослой клетки. Но эксперимент

оказался настолько проще, чем ожидал Яманака, что он

был склонен не доверять результатам.

Коллеги-ученые были столь же скептичны, когда он

представил результаты своей команды на международной

конференции по стволовым клеткам в Торонто, Канада, в июне 2006 года. Памятуя о

недавнем скандале, когда заявление корейского ученого о том, что он

создал человеческие эмбриональные стволовые клетки путем клонирования, оказалось

мошенническим, Яманака заставил своих исследователей повторять

эксперименты снова и снова. Затем, уверенные в

своих результатах, они опубликовали их в журнале Cell в

ноябре 2006 года, назвав свои новые творения

‘ индуцированный

плюрипотентные стволовые клетки , или ИПСК.

Желая опробовать на человеческих клетках то, что он и его команда

узнали в ходе экспериментов на мышах, Яманака

переехал в 2004 году в Институт передовых медицинских наук

при Университете Киото, единственное место в Японии, имеющее лицензию на проведение

такой работы. Через год после публикации статьи в Cell его лаборатории удалось

получить ИПСК человека – используя ту же технику, что и с

мышами, – из клеток кожи, взятых с лица 36-летней

женщины, и клеток соединительной ткани 69-летнего мужчины.

Более того, его команде удалось

повторно перепрограммируйте эти

искусственно созданные стволовые клетки в нейроны и клетки сердечной мышцы

(которые даже начали пульсировать!). – хороший признак того, что перевод

часов вспять не уничтожил их потенциал стать

чем-то новым. Но у его команды не было времени почивать на

лаврах: пронюхав о том, что две другие группы

наступают им на пятки, лаборатория Яманаки работала как проклятая, чтобы

9781472936066_txt_print.indb 160

14.11.2018 15:13:59

С Т Е М К Е Л Ь С – Б А К Т О Ф У Н Да М Е Н Та Л С

161

доберитесь туда первыми. В случае чего он и его коллеги опубликовали

свои результаты в Cell в ноябре 2007 года, всего за несколько недель до

конкурса.

Сегодня " факторы Яманаки " , как теперь широко

известны четыре гена,

активность которых отвечает за перепрограммирование, регулярно используются с помощью все более усовершенствованных методов

для получения ИПСК для исследований – если еще не для производства

заменяющих тканей, органов и запасных частей тела для

реальных пациентов , которые казались такими соблазнительно близкими в 2007 году.

Неудивительно, что появились новые методы.

– и до сих пор остаются

– много

морщин, которые нужно разгладить. Например, один из факторов, ген,

известный как Myc, имеет склонность вызывать рак. Другой

проблемой является тот факт, что ИПСК, похоже, действительно сохраняют некоторую

смутную память о своей прошлой жизни в качестве взрослых клеток

–

считается , что это связано с некоторыми эпигенетическими метками , которые очень

трудно удалить . Тем не менее, прошло совсем немного времени, прежде чем ученые

начали смотреть за пределы культур в своих лабораторных чашках на

более широкие горизонты. Что бы произошло, если бы они попытались использовать

факторы Яманаки, чтобы повернуть вспять часы развития у

целых организмов?

Ряд лабораторий попробовали это на мышах, но пара групп

в Испании и Японии, которые опубликовали свои эксперименты в 2013

и 2014 годах, сообщили о тяжелых последствиях. Мыши

прожили недолго, умерев либо от рака после развития

множественных опухолей в клетках, потерявших контроль, либо от

органной недостаточности, поскольку дедифференцированные клетки потеряли свою идентичность. Затем,

в 2016 году, ученые из Института Солка в Ла-Хойя, Калифорния,

сообщили о впечатляющих результатах своих экспериментов с

мышами, которые попали в заголовки СМИ по всему миру.

Группу возглавлял Хуан Карлос Исписуа Бельмонте,

улыбчивый испанец с мягким голосом, которому сейчас под пятьдесят, с

репутацией

‘ бесстрашный’ подход к риску и стремление к

9781472936066_txt_print.indb 161

14.11.2018 15:13:59

162

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

границы науки – и часто медицинской этики тоже – в

его стремлении понять работу природы;

особенно то, как тела всех видов растут, развиваются и восстанавливают

себя. Он, например, связан с такими

спорными вопросами, как эмбрионы с тремя родителями и попытки

вырастить человеческие органы у свиней. Исписуа Бельмонте, который

был профессором Salk с 1993 года и помог основать

Центр регенеративной медицины в Барселоне, Испания, в

2004 году, также известен своим удивительным интеллектом и сильной

трудовой этикой. О своем расписании он рассказал интервьюеру для STAT

Новости - это " наука 25 часов в сутки " .

Изписуа Бельмонте родился в бедной фермерской семье

в сельской местности Испании и воспитывался родителями с очень низким

образованием. Ему самому пришлось бросить школу в возрасте восьми лет, чтобы

работать в поле, но в 16 лет ему удалось вернуться в школу

и поступить в университет, а затем получить степень доктора философии. Его

знакомство с тайнами развивающегося эмбриона

произошло, когда он поступил на работу в лабораторию в Гейдельберге, Германия, и с тех пор его завораживает

то, как стволовые клетки работают для создания почти бесконечного

разнообразия форм жизни.

Его лаборатория быстро начала экспериментировать с ИПСК,

и использовала факторы Яманаки для перепрограммирования

ряда различных типов клеток – процесс, который Изписуа Бельмонте

называет более конкретно " глобальным эпигенетическим ремоделированием " .

В его экспериментах использовались человеческие клетки, полученные от

долгожителей и пациентов с

синдромом прогерии Хатчинсона – Гилфорда (HGPS), заболеванием, поражающим детей,

приводящим к быстрому развитию некоторых (но не всех)

признаков старости. В обоих случаях процесс перепрограммирования

удалось восстановить длину теломер,

экспрессию генов и уровни окислительного стресса.

Перейдя от чашек Петри к живым существам,

лаборатория Изписуа Бельмонте создала генетически модифицированных мышей,

которые имитируют HGPS у людей, развивая некоторые из

патологий обычного старения, но в ускоренном масштабе времени

9781472936066_txt_print.indb 162

14.11.2018 15:13:59

С Т Е М К Е Л Ь С – Б А К Т О Ф У Н Да М Е Н Та Л С

163

это дало бы исследователям быстрый ответ на вопрос,

возможно ли омоложение целых организмов путем

перепрограммирования. Помня об ужасной судьбе мышей

в предыдущих экспериментах и работая над доказательствами того, что

перепрограммирование - это поэтапный процесс, команда решила

активировать факторы Яманака у своих мышей периодически

и короткими порциями, добавляя специальный препарат в их питьевую

воду. Таким образом, как они полагали, они могли контролировать, как далеко

назад во времени они перенесли клетки существ, и таким образом избежать

" растворение" их органов путем полного уничтожения

эпигенетической памяти о том, какими они должны были быть, или

запуск дикого, неуправляемого роста рака.

Они оказались правы: их стратегия частичного

перепрограммирования позволила замедлить процесс старения в

множестве тканей и органов, включая кожу, почки,

желудок и мышцы мышей, получавших лечение от прогерии. Что

более того, животные прожили в среднем на 30% дольше, чем

необработанные контрольные группы. "У мышей, которых лечили

этими факторами, ткани выглядели лучше, они были

более здоровыми, и у них не было

"не накапливают

признаки старения", - сказал Прадип Редди, член исследовательской

группы, когда были опубликованы их результаты.

‘ Вместе, все

это помогло им продлить свою жизнь. ’

Ученые также хотели знать, могут ли они

использовать эту стратегию, чтобы обратить вспять возрастное снижение у

нормальных, но уже пожилых мышей. Они попробовали это, и это

сработало, восстановив, среди прочего, истощенные

запасы здоровых, функционирующих стволовых клеток и способность

поджелудочной железы (столь важной при диабете) и мышц

восстанавливаться после травм. " Это довольно удивительно, если

подумать об этом!

’ прокомментировал Вольф Рейк.

"Это очень

интересная стратегия. Это ясно говорит о том факте, что [гены

плюрипотентности] могут изменить все. И к

тому факту, что если вы сможете немного поработать с iPSC, вы, возможно, окажетесь

в выигрышном положении. ’ Это также добавляет силы теории

9781472936066_txt_print.indb 163

14.11.2018 15:13:59

164

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

что эпигенетические механизмы являются одними из активных движущих сил

старения, а не просто пассивными отражателями этого процесса.

" Очевидно, что мыши - не люди, и мы знаем, что омолодить человека будет

намного сложнее", - прокомментировал

Изписуа Бельмонте, когда Солк объявил результаты работы

своей команды. " Но это исследование показывает, что старение - очень

динамичный и пластичный процесс, и поэтому оно будет более

поддаваться терапевтическому вмешательству, чем мы

думали ранее ’.

Сейчас ученые ищут химические соединения –

лекарства, – которые могут выполнять ту же работу, что и факторы Яманаки,

и которые можно периодически использовать для включения и выключения процесса омоложения

у их лабораторных мышей по желанию. " Я думаю, что это

будет намного безопаснее и позволит

нам исследовать, может ли этот процесс быть применен к

людям", - сказал Изписуа Бельмонте.

Технология iPSC перспективна и для других омолаживающих

процедур. Как уже упоминалось, практически все наши

ткани имеют запас специально подобранных стволовых клеток для

обслуживания и восстановления. Но по ряду причин эти

стволовые клетки становятся все менее и менее эффективными

с возрастом они становятся более активными. Они склонны

накапливать мутации в своей ДНК с повторяющимися раундами

деления. Их эпигеномы отягощаются дополнительными метками

и теряют свою эффективность.

эффективность в управлении экспрессией генов. ‘ И

мы знаем часть причины [они получают менее эффективную

эффективность] заключается в том, что

стареющие клетки вырабатывают секрецию, которая предотвращает

пролиферацию и последующую дифференцировку стволовых клеток ", - говорит Джудит Кампизи из Buck

Institute, с которой мы познакомились в главе 4.

" В таком случае избавление от стареющих клеток могло бы помочь

омолодить ткани. Но есть и другие сценарии, когда

у вас в буквальном смысле заканчиваются стволовые клетки, и тогда избавление

от стареющих клеток ничего не даст. ’

9781472936066_txt_print.indb 164

14.11.2018 15:13:59

С Т Е М К Е Л Ь С – Б А К Т О Ф У Н Да М Е Н Та Л С

165

Это истощение сырья для восстановления известно

как ‘ истощение стволовых клеток ’ . Это один из классических признаков

старения, и особенно ярким примером является

случай с голландкой Хендрикье ван Андель-Шиппер,

которая умерла в 2005 году в возрасте 115 лет. Перед своей смертью

Хендрикье ван Андель-Шиппер считалась

старейшим человеком в мире и, помимо небольшой

хрупкости, отличалась удивительно крепким здоровьем; у нее по-прежнему были

незамутненный ум, интерес к текущим событиям и богатство

ярких воспоминаний, собранных веками. Так в чем же

заключался секрет ее долгой и здоровой жизни? К радости

исследователей, Ван Андель-Шиппер согласилась предоставить свое

тело науке. Хенне Холстедж, генетик из

Медицинского центра Университета ВУ в Амстердаме, возглавляла

команду, которая проанализировала ее кровь, и их ждал

сюрприз: они обнаружили, что подавляющее большинство белых

кровяных телец Ван Андель-Шиппер произошло всего из двух

специализированных стволовых клеток (известных как гемопоэтические стволовые клетки,

которые дают начало важнейшим иммунным клеткам).

При рождении у нас, людей, имеется около 10 000-20 000 таких

специалистов по белой крови, которые содержатся в основном в нашем костном

мозге, и каждый день около 1300 из них активно

участвуют в пополнении системы. Но тщательный анализ ДНК крови Ван

Андель-Шиппер показал, что на момент ее

смерти ее запас гемопоэтических стволовых клеток был практически

истощен. "То, как мутации были распределены по всем

клеткам крови, могло означать только то, что они были порождены двумя

стволовыми клетками крови,

- Холстедж рассказал Ученому. Она и ее

коллеги нашли ключ к истощению популяции гемопоэтических

стволовых клеток в чрезвычайно коротких теломерах в крови Ван

Андел-Шиппера по сравнению с другими тканями.

Это указывало на то, что они приблизились к концу своей реплицирующей

жизни – и, предположительно, остальные 19 998 человек уже сделали это.

Когда у вас заканчиваются материалы для технического обслуживания через

истощение стволовых клеток, говорит Кампизи, единственное решение - это

9781472936066_txt_print.indb 165

14.11.2018 15:13:59

166

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

создавать новые стволовые клетки, и здесь перспективна

трансплантация. - Мы берем небольшую биопсию кожи; мы делаем ваши

собственные клетки плюрипотентными, так что проблем с иммунитетом нет, верно?

А затем мы преобразуем их, например, в нервные стволовые клетки или

мышечные стволовые клетки, и имплантируем. " Большой

проблемой здесь, - говорит она, - является доставка. " Если мы хотим просто получить

немного стволовых клеток для создания нового хряща в вашем колене, это

довольно просто. Но если у вас заканчиваются стволовые клетки во всех

ваших длинных мышцах, как мы собираемся доставить все эти клетки

[туда, где они должны быть]? "Некоторые популяции стволовых клеток

лучше других приживаются в областях, которые нуждаются в

регенерации, но никто пока не знает почему и что они

могут сделать, чтобы активизировать популяции, которые, похоже, неохотно

мигрируют. И какие бы стратегии они ни разрабатывали,

чтобы использовать стволовые клетки в антивозрастной терапии, предупреждает Кампизи, это

тень Большой буквы C. " Каждый раз, когда клетка делится, существует

риск того, что она станет раковой. Это будет

главной заботой’.

Однако регенеративная способность нашего организма не

зависит только от количества и качества наших стволовых клеток.

Это зависит также от состояния крови, которая снабжает

эти клетки факторами роста и другими жизненно важными химическими веществами,

которые стимулируют их активность. Откуда мы знаем? То, что следует за этим,

предназначено не для брезгливых, поскольку включает в себя соединение

живых мышей по бокам так, чтобы у них была общая

циркуляция, смешивание крови. Это и есть парабиоз.

9781472936066_txt_print.indb 166

14.11.2018 15:13:59

С Ч А П Т Е Р Ф И Ф Т Е Е Н

Что-то есть в крови?

арабиозис, производное от греческого значения

‘ живой

наряду", был впервые предложен в 1864 году французским физиологом

и политиком Полем Бертом, которому было просто любопытно посмотреть,

будут ли животные, сшитые вместе через кожу,

в конечном итоге иметь одну систему кровообращения. Он попробовал

это на своих лабораторных крысах, присоединившись к ним по пути, и это

сработало, и Берт получил премию за экспериментальную физиологию

в 1866 году от Французской академии наук. Это было

доказательством принципа, но научное сообщество проявляло

небольшой интерес к парабиозу как исследовательскому инструменту до начала

в следующем столетии то, что представляет собой

прививку от целого животного, начали использовать на самых разных существах, помимо

грызунов, включая лягушек и насекомых, для изучения всех видов

биологических явлений, как у здоровых, так и у больных.

Первым, кто в 1956 году подумал о совместном скрещивании животных для

изучения старения, был Клайв Маккей –

ученый-зоотехник, с которым мы познакомились в главе 8, экспериментировавший

с ограничением калорийности для американского животноводства.

Маккей, как вы, наверное, помните, был очень озабочен

старением. Стремясь выяснить, может ли молодая кровь быть

источником молодости, он сшил 69 пар крыс в

различных сочетаниях возрастов. Но его методы были

грубыми и привели к нескольким ужасным смертям от агрессии

между сросшимися существами, выживание одного существа за

счет другого, или от парабиотической болезни,

загадочного состояния, которое считается иммунной реакцией,

которое начинается в точке, где

развивается сосудистая сеть сустава.

Однако у тех существ, которые пережили эту процедуру,

Маккей действительно нашел доказательства омолаживающего воздействия на

9781472936066_txt_print.indb 167

14.11.2018 15:13:59

168

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

ткани старших партнеров. Например, плотность их костной ткани значительно улучшилась.

И когда он присоединил

мышь, которая была подвергнута ограничению калорийности, к той,

которую кормили по желанию, он увидел некоторые свидетельства продления жизни.

Но его данные, хотя и интригующие, были крайне ограниченными

и в основном анекдотическими. Это не было

только в 1970-х годах

исследователи, также скрещивая старых мышей с гораздо более молодыми,

получили убедительные доказательства увеличения продолжительности жизни. Старшие

партнеры в их парах жили примерно на четыре-пять месяцев

дольше, чем контрольные группы.

Следующая важная веха в использовании парабиоза

что касается старения, то

исследования начались в 1999 году, когда биолог по стволовым клеткам Эми

Вейджерс, работавшая в то время в Стэнфордском университете в Калифорнии,

искала способы изучить судьбу стволовых

клеток костного мозга, циркулирующих в крови. В то время многие люди придерживались

ошибочного мнения, что эти клетки костного мозга

почти так же эффективны, как эмбриональные стволовые клетки, в том, чем они могут

стать. Пари работал постдоком в лаборатории

Ирвинга Вайсмана, который в течение многих

лет использовал парабиоз для изучения регенерации морских брызг, мелких беспозвоночных,

обитающих на дне океана. Вайсман рекомендовал , чтобы

Сегодня делается все, чтобы сделать парабиоз максимально безболезненным и без стресса

, а также практичным для животных, которых соединяют вместе. Описанные здесь эксперименты

были проведены в соответствии с Руководством по уходу и использованию

лабораторных животных

Национального института здравоохранения США. Мыши, как правило,: находились в общей клетке в течение

не менее двух недель до операции для обеспечения совместимости;

были прооперированы в стерильных хирургических условиях и под наркозом;

их согревали грелкой во время выздоровления; им давали

сильнодействующие обезболивающие во время операции и до заживления после нее, как

само собой разумеющееся; ежедневно наблюдались на предмет признаков дистресса, которые

требовали дальнейшего внимания; им ставили еду и воду в пределах

легкой досягаемости, чтобы свести к минимуму физические нагрузки и дискомфорт в течение

восстановительного периода; подвергались аналогичной процедуре во время последующего

отмены операции.

9781472936066_txt_print.indb 168

14.11.2018 15:13:59

С О М Е Т Ч И Н Г И Н Т Ч Е Б Л О О Д ?

169

его постдок использовала эту процедуру для своего исследования. Пари так и сделал

, тем самым убедительно доказав, что стволовые

клетки костного мозга, которые поддерживают иммунную систему, не способны

генерировать другие специализированные клетки - и уж точно не нейроны в

мозге, как предполагали некоторые. Ее эксперименты

послужили источником вдохновения для других специалистов в области

биологии стволовых клеток, среди которых Ирина и Майк Конбой,

клеточные биологи, которые сегодня работают вместе на кафедре биоинженерии

Калифорнийского университета в Беркли.

Жарким воскресным утром в августе 2016 года я посетил

Конбои в их офисе

ce в кампусе. Ирина только что вернулась

с купания, все еще вытирая полотенцем волосы. Майк, одетый в повседневную

клетчатую рубашку, брюки и сандалии, присоединился к нам некоторое время спустя, когда

Ирина рассказывала мне, как она покинула свою родную

Россию, чтобы учиться в США, и как она стала

заниматься исследованиями старения.

Эта тема занимала Ирину с самого раннего возраста,

сказала она мне. "Я помню тот самый момент очень живо, как

будто это было вчера. " Ей было шесть лет, и, наблюдая за своей

бабушкой, она заметила морщинистую кожу на руках старой

леди, так сильно отличающуюся от ее собственной крепкой юной

плоти. " Ее руки просто выглядели очень-очень старыми, - сказала Ирина, - и я

поняла, что в какой-то момент это случится и со мной,

потому что я становлюсь выше, меняюсь, и

естественным следствием этого является то, что я становлюсь похожей на свою бабушку’.

Осознание того, что пожилая леди тоже движется к

смерти, обострило внимание. " Мне стало очень грустно, и я хотела

помочь моей бабушке не умереть и, конечно же, моим

родителям. " Итак , стремление понять старение и победить его

присоединилось к другим навязчивым идеям Ирины

молодая жизнь

" например,

стать принцессой, гимнасткой и золотой медалисткой ...

все такое! ’ она рассмеялась.

После колледжа в России Ирина переехала в США в

начале девяностых в поисках лучших возможностей для получения образования.

Она защитила докторскую диссертацию в Стэнфордском университете, а затем начала

9781472936066_txt_print.indb 169

14.11.2018 15:13:59

170

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

сосредоточив внимание на мышечных стволовых клетках, особенно на том, почему

они становятся вялыми с возрастом. Она намеревалась со временем

вернуться в Россию, но все изменилось, когда она встретила

коллегу-ученого Майка и вышла за него замуж вскоре после прибытия в

США. Вместе они сделали себе имя

во всем мире благодаря своим исследованиям крови и ключам, которые она содержит

к некоторым тайнам старения.

Ирина работала постдоком в Стэнфорде в лаборатории Тома

Рэндо, где Майк также был постдоком. В рамках своего

исследования они взяли мышечные стволовые клетки старых и молодых

мышей и поместили их в культуру с сывороткой (жидким

компонентом крови) старых и молодых мышей в различных

комбинациях. Результаты были интригующими: исследователи

обнаружили, что сыворотка от старых мышей, по-видимому, подавляла активность

стволовых клеток молодых мышей, в то время как молодая сыворотка стимулировала

активность стволовых клеток старых мышей. Когда ученые

вымыв стволовые клетки в смеси 50/50 сыворотки от старых и

молодых животных, они обнаружили, что старая сыворотка доминировала в

картине, подавляя активность стволовых клеток из любого источника.

Итак, как же это происходит в живых организмах, задавались они вопросом?

Конбои ломали голову и над другими вопросами.

Почему, задавались они вопросом, старение кажется всеобщим

явлением, когда так много тканей в нашем организме приходят в упадок

одновременно? У Ирины уже была своя неортодоксальная

теория о том, что с возрастом наши способности к регенерации ослабевают.

Она предположила, что стареют не стволовые клетки, а

среда, в которой живут клетки, становится истощенной,

так что они больше не получают стимуляции, необходимой им для выполнения

своей работы. Может ли в обращении быть что-то, что

координирует их деятельность?

История гласит, что в 2002 году Ирина представляла статью Эми

Вейджерс о своей работе со стволовыми клетками костного мозга

на одном из собраний журнального клуба своего факультета.

Когда она начала описывать Ставки

эксперименты с

парабиоз , при котором пары молодых мышей делились своей кровью

9781472936066_txt_print.indb 170

14.11.2018 15:13:59

С О М Е Т Ч И Н Г И Н Т Ч Е Б Л О О Д ?

171

тем не менее, Майк, который до этого тихо сидел в задних рядах

собравшихся, внезапно осознал, что у него появилась возможность.

Загнав в угол свою жену и руководителя их лаборатории Тома Рэндо после

встречи, он спросил: " Почему бы нам не использовать ту же систему,

но подсоединить молодых мышей к старым?" ‘ Этого никогда раньше не

делали для биологии стволовых клеток или регенеративной медицины", -

объяснила Ирина, и они с Рэндо сразу поняли

привлекательность подобных экспериментов.

Они заручились помощью Эми Вейджерс, которая присоединилась к

большинству животных в первоначальных экспериментах лаборатории Rando,

попутно обучая Майка Конбоя технике, чтобы

он мог проводить эту процедуру в будущем. В течение недели

или двух их парные мыши – комбинации молодых / старых as

, а также контрольные группы того же возраста - делились своим кровообращением.

Через пять недель исследовательская группа подвергла животных эвтаназии

для анализа тканей мозга, мышц и печени.

Эти органы представляли собой три зародышевых слоя клеток –

эктодерма, мезодерма и энтодерма – которые формируются у

раннего эмбриона и дают начало каждому органу в организме.

" Для всех этих тканей произошло глубокое омоложение

стволовыми клетками и способность к регенерации у старой мыши",

сказала Ирина. "И у молодых

мышей наблюдалось заметное снижение. ’ Команда опубликовала свои результаты в журнале

Природа в 2005 году.

" Но потому, что все были так взволнованы

частью омоложения и не так взволнованы

преждевременным старением молодого партнера", - прокомментировала Ирина,

"статья – вроде как в названии и описании – была

я думаю, немного перекошена в сторону омоложения.

Исследователи использовали некоторые хитроумные генетические методы, чтобы убедиться, что

регенерация ткани была работой резидентных стволовых

клеток, а не тех, которые мигрировали от молодой мыши

в кровоток.

Но почему в их живых экспериментах омоложение

старой мыши было намного более выраженным, чем

преждевременное старение молодой, когда их клеточные культуры

9781472936066_txt_print.indb 171

14.11.2018 15:13:59

172

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

в лаборатории они ожидали прямо противоположного?

Потому что, по словам Ирины, у

сросшихся животных общее не только кровообращение.

- У вас есть все молодое

животное целиком, а не только пакет с кровью. " Старая мышь извлекает пользу

из деятельности крепкой молодой печени и почек, которые

могут удалять весь мусор старения из кровообращения,

и многое другое помимо этого.

"Даже кровяное давление становится

лучше. И благодаря молодым

легким улучшается насыщение кислородом, а также улучшается баланс инсулина и глюкозы,

’ она так говорит.

Напротив, теперь молодое животное [страдает из-за того, что ему] приходится

поддерживать патологическое тело с помощью воспаления ’.

Среди мусора , циркулирующего в старой крови, есть воспаленные-

основные молекулы, высвобождаемые стареющими клетками, по мере того как мы

мы

уже видели это в предыдущих главах. Но после своих

экспериментов с парабиозом Конбои вскоре выявили еще один

фактор в старой крови, который наносит вред. Это TGF-бета

(трансформирующий фактор роста), молекула, которая

вырабатывается в избыточном количестве по мере старения мышей (и людей). Более того,

клетки, которые получают сигналы от TGF-бета, прорастают большим количеством

рецепторов – или участков стыковки – для этой молекулы-мессенджера,

таким образом усугубляя эффект перепроизводства, который заключается в

подавлении регенерации, особенно мышечных и мозговых клеток.

Исследователи также определили один из факторов,

циркулирующих в молодой крови, который помогает омолаживать старые ткани. Это

окситоцин, гормон, вырабатываемый в головном мозге и знакомый

многим людям как вещество, способствующее сокращению

матки во время родов. " Окситоцин оказывает прямое воздействие на мышечные

стволовые клетки", - объясняет Ирина. " У него есть рецепторы на мышечных стволовых

клетках, и без окситоцина мышцы плохо восстанавливаются; они

плохо функционируют и заменяются жиром. С

старением уровень окситоцина в крови снижается примерно в три раза

, и рецепторы окситоцина становятся менее активными. ’

Конбои обнаружили, что нормализуя уровни

TGF-бета у пожилых мышей – или добавляя другие факторы роста

, или полезный окситоцин, в их кровь – они

9781472936066_txt_print.indb 172

14.11.2018 15:13:59

С О М Е Т Ч И Н Г И Н Т Ч Е Б Л О О Д ?

173

может

‘ перезагрузите ’ систему таким образом , чтобы

"стволовые клетки просыпаются, начинают

делиться и выполнять свои регенеративные функции", - сказал Майк,

как раз в тот момент, когда Ирина

была выдвинута неортодоксальная гипотеза.

" Если

то, что мы можем сделать с мышью, хорошо переносится на людей, это

кажется весьма обнадеживающим

– эта стратегия может быть очень

ценной для людей, как дополнение к операции или после

несчастного случая или чего-то еще, травмы. ’

Ингибиторы TGF-бета, окситоцин и различные

факторы роста уже есть в аптечке для лечения различных

состояний, но перевод их работы на клиническое применение

не является главной заботой Conboys, которая заключается в том, чтобы выяснять,

что происходит тихо, непрерывно и незаметно глубоко

в наших телах. ‘ Я имею в виду, что мы делаем свою работу и публикуем

это и надеемся, что кто-то еще прочтет это и, возможно,

попробует что-то подобное в качестве терапии ", - сказал Майк.

Входит Тони Висс-Корэй, нейробиолог, чья лаборатория находится в

на соседнем этаже от Тома Рэндо

учится в Стэнфордском

университете. Изучая ткани мозга своих сросшихся

животных, команда Рэндо обнаружила впечатляющую регенерацию

нейронов в гиппокампе – области, где хранятся воспоминания

, – у старых мышей и сокращение этой части

мозга у молодых мышей. Они, однако, исключили эти

выводы из своей первоначальной статьи 2005 года, чтобы избежать задержек с

публикацией после того, как рецензенты попросили продолжить работу над

тканью мозга. Но Висс-Корей подхватил это и работал с этим,

проводя собственные исследования парабиоза, которые подтвердили

Результаты команды Рэндо убедили его, что они на пути к

чему-то крупному. Далее он обнаружил, что только плазма обладает

таким же эффектом, оживляя мозг одурманенных пожилых

мышей, чтобы они могли создавать новые воспоминания, учась

находить единственное отверстие в поле отверстий на большой доске, которое

предлагало укрыться от пугающего мигающего света.

Это было бы человеческим эквивалентом, сказал он своей

аудитории на выступлении на TED в июне 2015 года, " нахождения своей машины

на парковке после напряженного дня покупок ’ – повседневной

9781472936066_txt_print.indb 173

14.11.2018 15:13:59

174

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

подвиг , который удручающе сложен .

культ для людей, которые теряют

рассудок. И результат исследования, который явно вселил в

ученого огромный оптимизм в будущее. " Теперь я не думаю, что

мы будем жить вечно", - сказал он своей аудитории. - Но, может быть, мы

обнаружили, что источник молодости на самом деле находится внутри нас,

и он просто иссяк … Если мы сможем немного повернуть дело вспять

, возможно, нам удастся найти факторы, которые опосредуют эти

эффекты; мы сможем производить эти факторы синтетическим путем и

мы сможем лечить болезни старения, такие как болезнь Альцгеймера

или другие деменции. ’

Чтобы проверить свою теорию о том, что в нашей крови тоже есть факторы,

обладающие способностью к омоложению, Висс-Корей использовал плазму

крови молодого человека для лечения пожилых мышей в своих

экспериментах. Результаты настолько воодушевили его, что

ко времени выступления на TED он уже в прошлом

году основал свою собственную небольшую компанию Alkahest в Сан–

Карлосе, Калифорния, при начальном финансировании богатой семьи

из Гонконга, у которой в анамнезе была болезнь Альцгеймера, –

для проведения небольших исследований на людях.

В исследовании, проводимом неврологом из Стэнфорда Шарон Ша,

приняли участие 18 человек в возрасте от 54 до 85 лет с болезнью Альцгеймера легкой и

умеренной степени тяжести. Раз в неделю в течение четырех недель

они получали инъекции плазмы от добровольных

доноров крови в возрасте от 18 до 30 лет или физиологического

раствора в качестве плацебо. В конце лечения их

мозг был просканирован, им были проведены когнитивные тесты, и

тех, кто за ними ухаживал, попросили оценить,

заметили ли они улучшения в выполнении простых повседневных задач

, таких как одевание, приготовление еды или поход по магазинам.

Результаты, объявленные в ноябре 2016 года, стали большим

разочарованием. Несколько участников выбыли из

исследования до его окончания; у тех, кто остался, не было обнаружено улучшения в

когнитивных функциях; и лица, осуществляющие уход, сообщали только о незначительных

улучшениях в выполнении повседневных задач

9781472936066_txt_print.indb 174

14.11.2018 15:13:59

С О М Е Т Ч И Н Г И Н Т Ч Е Б Л О О Д ?

175

Ирина Конбой отнеслась к этому пренебрежительно. " Научной основы для

исследования просто нет", - сказала она Nature News, когда появились

результаты. Никто пока не знает клеточных механизмов,

на которые нацелены полезные вещества в плазме крови. Более того, по ее словам,

эксперименты, подобные экспериментам Висса-Корая с мышами, мигающим

светом и лабиринтом из отверстий, предназначенные для проверки влияния

молодой крови на когнитивные способности, не были воспроизведены

независимо. " И никогда не проводилось

теста с мышиной моделью болезни Альцгеймера’.

Заинтригованные вопросами, поднятыми их первоначальными

исследованиями парабиоза, Конбои провели дальнейшее

собственное исследование, которое они опубликовали в том же

месяце, когда Висс-Корэй опубликовал результаты своих

испытаний на людях – и которое, возможно, объясняет, почему Ирина

несколько

раздраженный ответ на его заявление. В частности,

два ученых стремились установить, насколько

наблюдаемые ими эффекты при парабиозе могут быть приписаны

факторам циркулирующей крови, а не общей

активности систем органов животных.

Они изобрели хитроумное устройство с

насосами, управляемыми компьютером, которое позволяло осуществлять обмен точно отмеренными

количествами крови между парными животными, которые не были

сшиты вместе и, следовательно, не имели одинаковой активности органов. Еще раз

они спарили ряд разных молодых / старых мышей с

парами животных того же возраста в качестве контроля и изучили

влияние на те же ткани, что и раньше, - мозг, мышцы и

печень – обмена кровью в равных частях между двумя животными.

То, что они обнаружили, было захватывающим. Как они видели при

парабиозе, молодая кровь помогала старым мышам восстанавливать мышечную

ткань, которая была повреждена, в то время как старая кровь значительно

ослабляла мышцы молодых мышей. Опять же, старая печень была

несколько омоложена молодой кровью, в то время как молодая печень

преждевременно состарилась старой кровью. Но самым большим сюрпризом

был эффект, наблюдаемый в мозге. "Ни при каких обстоятельствах "

молодая кровь не улучшала нейрогенез мозга у наших

9781472936066_txt_print.indb 175

14.11.2018 15:13:59

176

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

эксперименты, ’ сказал Конбой.

"Старая кровь, по-видимому, содержит

ингибиторы здоровья и роста клеток мозга, которые нам нужно

идентифицировать и удалить, если мы хотим улучшить память ’.

Общая картина этого нового эксперимента была намного

ближе к тому, что они наблюдали в своих лабораторных чашках до того, как они

начали парабиоз, а именно, что эффект старой крови

сильнее подавляет молодые клетки, чем эффект молодой крови при

омоложении старых клеток. " Наше исследование предполагает, что молодая кровь

сама по себе не будет эффективным лекарством", - сказала Ирина

Конбой в пресс-релизе, в котором были объявлены их результаты.

" Точнее было бы сказать, что в старой

крови есть ингибиторы, на которые нам нужно нацелиться, чтобы обратить вспять старение’.

В сложившихся обстоятельствах это выглядит так, как будто Висс-Корей

испытание молодой плазмы для лечения болезни Альцгеймера было

преждевременным и обречено на разочарование – еще одно в длинной

череде разочарований, связанных с этим самым сложным и все еще

несколько загадочным заболеванием мозга.

9781472936066_txt_print.indb 176

14.11.2018 15:13:59

С Ч А П Т Е Р С И Х Т Е Е Н

Сломанный мозг

25 ноября 1901 года во Франкфурте, Германия,

обезумевший муж повел свою жену на прием к психиатру

из-за ее все более странного поведения. У

пятидесятиоднолетней Огюст Детер начался бред; она

слепо ревновала к своему мужу и была настолько уверена, что кто-то

хочет ее убить, что у нее были приступы испуганного

крика. Она страдала от галлюцинаций и потери памяти,

и была дезориентирована даже в собственном доме. Детер была

помещена в больницу для душевнобольных во Франкфурте

под присмотром некоего Алоиса Альцгеймера, психиатра, к

которому ее направил муж и который был

он был настолько заинтригован ее поразительным набором симптомов, что

продолжал следить за ее случаем до самой ее смерти почти пять

лет спустя. К тому времени Альцгеймер была переведена в

клиническую клинику в Мюнхене, но после вскрытия тела

Детер его мозг был отправлен на исследование

директору франкфуртского учреждения, которое ухаживало за ней.

Под микроскопом Альцгеймер впервые увидел и

полностью описал твердые сгустки белка, сгруппированные

подобно ракушкам вокруг тел нервных клеток. И внутри

самих нейронов микротрубочки, которые образуют

скелет и коммуникационную сеть нервной клетки и

ее ветвей, перепутались и разрушились. Это были

" бляшки и клубки", которые сегодня являются отличительными признаками

болезни, носящей его имя. Из множества различных форм

деменции – универсальный ярлык, который мы даем наиболее экстремальным

примерам когнитивных нарушений – Болезнь Альцгеймера является

наиболее распространенной, особенно у людей старше 65 лет,

на ее долю приходится около 75% всех случаев. Однако сам Альцгеймер

назвал эту болезнь, которую он

’ d описывается как

9781472936066_txt_print.indb 177

14.11.2018 15:13:59

178

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

" предсенильное слабоумие" из-за относительно молодого возраста

его первого пациента. Ни он, ни кто-либо другой в

сообществе специалистов по психическому здоровью не сравнивали это с тем, что они наблюдали

у пожилых людей;

‘ старческое слабоумие

"был списан на

затвердение артерий и широко принят – с тем, что

сейчас кажется поразительным отсутствием любопытства – как часть

нормального процесса старения.

В течение полувека болезнь Альцгеймера считалась

редким курьезом, о котором большинство знало из медицинских учебников,

но мало кто ожидал увидеть в своих клиниках, и еще меньше

были заинтересованы в расследовании. Основной целью тех,

кто проводил дальнейшие исследования, было просто отличить

это от других форм слабоумия, поражающих молодых людей.

Затем, в 1968 году, появилась статья трех британских ученых,

которая бросила вызов шатким предположениям о слабоумии в

пожилом возрасте. В то время были популярны фрейдистские идеи, и

психические расстройства часто приписывались

психологическим последствиям неблагоприятных переживаний в детстве. Но

Мартин Рот, профессор психиатрии в Университете

Ньюкасла-на-Тайне, поплыл против течения: он был

заинтересован в изучении биологических основ и

причин психических расстройств. Рот убедил своего

коллеге, профессору патологии из Ньюкасла Бернарду

Томлинсону, чтобы посмотреть на мозг пожилых людей, которые

умерли от слабоумия. Вместе они обратились за помощью к Гэри

Блаженному, старшему врачу неврологического отделения, для проведения

клинического обследования пожилых пациентов, находящихся в

палатах длительного пребывания местного психиатрического учреждения, а также пожилых

пациентов без деменции, наблюдаемых в больнице общего профиля, в качестве

контроля. Они попросили Блаженного также получить разрешение на

вскрытие обеих групп пациентов, чтобы Томлинсон

мог изучить их мозг.

Для этого первоначального исследовательского проекта Томлинсон изучил

мозг 78 человек, большинству из которых было под семьдесят. Вопреки

ожиданиям, он обнаружил, что у тех, кто перенес

9781472936066_txt_print.indb 178

14.11.2018 15:14:00

Ч Е Б Ро К Е Н Б Р А И Н

179

при деменции у большинства наблюдались липкие бляшки и клубки,

описанные Альцгеймером более 50 лет назад. Он

также отметил, что количество повреждений, которые он обнаружил в мозге

человека, коррелировало со степенью слабоумия,

описанной Ротом и Блаженным.

Томлинсон

– достойный, старой закалки, но непредубежденный

и с чувством юмора, по словам коллег, делящихся

своими воспоминаниями об этом человеке для его некролога (он умер в мае

2017 года в возрасте 96 лет) - в некоторых кругах почитается как "отец

невропатологии".

" за его новаторскую работу по

болезни Альцгеймера. Но давние убеждения нелегко опровергнуть,

и трем ученым из Ньюкасла потребовалось некоторое время

выводы о слабоумии у пожилых людей должны быть широко

приняты, и чтобы последствия были понятны: здесь были

признаки не какого-то неумолимого процесса дегенерации, а

полностью прогрессирующего заболевания; заболевания, которое

более того, это

уже затронуло миллионы людей по всему миру и

угрожает еще многим миллионам. Очевидно, что болезнь Альцгеймера

это

заслуживало серьезного внимания, и с тех пор было проведено огромное количество

исследований, направленных на выяснение того, что происходит

в сумасшедшем мозге и как и почему развивается болезнь.

Первая волна болезни Альцгеймера

в ходе исследования были найдены

доказательства неправильной передачи сигналов между клетками мозга в

надежде разработать лекарства, которые могли бы восполнить утраченные

способности, и здесь я сделаю небольшое отступление, чтобы описать

ситуацию. За годы до того, как Томлинсон и Ко сделали свое

открытие о распространенности патологии Альцгеймера,

среди нейробиологов шли постоянные, оживленные и часто язвительные

дебаты о том, как именно клетки мозга

взаимодействуют. С одной стороны были ‘ искры

люди, которые верили, что сигналы передаются с помощью электрических

импульсов. На другой стороне были люди из "супа ", которые

верили в химическую передачу сигналов. Хотя

идея химических передатчиков в периферической нервной

системе - то есть сети нервов, которые разветвляются

9781472936066_txt_print.indb 179

14.11.2018 15:14:00

180

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

от головного и спинного мозга до остального тела – к тому времени это

было широко признано, но все еще яростно оспаривалось

как механизм в центральной нервной системе. Здесь, в самих

головном и спинном мозге, теория спаркса

оставалась сильной. Любой, кто приводил доказательства наличия

химических передатчиков в организме

участие командного центра в

совещаниях по нейробиологии, вероятно, было бы высмеяно, если бы их

просто не игнорировали.

Это был опыт Арвида Карлссона, шведского

нейробиолога, который в конце 1950-х

по счастливой случайности открыл функцию нейромедиатора дофамина.

Карлссон проводил эксперименты на кроликах и обнаружил,

что подавление этого химического соединения в мозге

его лабораторных животных вызывало симптомы, подобные паркинсонизму,

такие как ригидность мышц и тремор. Он также обнаружил, что,

вводя препарат L-дофа, предшественник дофамина,

он мог облегчить симптомы у кроликов.

Карлссон должен был быть удостоен Нобелевской премии в

2000 году за свою работу по химической передаче сигналов в мозге. Но

когда в 1960 году он представил свои данные о дофамине на международный

симпозиум в Лондоне, его встретили с " почти единодушным

скептицизмом ’ . Одна из делегаток покачала головой и сказала

ему , что его взгляды " не будут иметь долгой жизни ’ . И когда

председатель в своем заключительном слове сказал, что никто на

собрании не выдвигал никаких идей о возможном

действии химических передатчиков в мозге, сам смысл

выступления Карлссона был таков: " Мне было ясно, что

я - никто! - сказал он своей аудитории на вручении Нобелевской

премии в 2000 году.

Однако в течение пяти лет произошла

смена парадигмы взглядов, поскольку многие молодые ученые были вовлечены в

исследования нейротрансмиттеров и накопились доказательства их

жизненно важной роли в центральной нервной системе.

История с леводопой также взволновала врачей, небольшое число

из которых в таких разных странах, как Австрия, Канада и Япония,

9781472936066_txt_print.indb 180

14.11.2018 15:14:00

Ч Е Б Ро К Е Н Б Р А И Н

181

начали исследовать его потенциал в своем Паркинсоне

- это

пациенты. К 1967 году они разработали эффективный режим дозирования

, и L-дофа, которая помогает контролировать тремор и

снимает ригидность, стала основой лечения

болезни Паркинсона. Впечатляющий успех этого

нового лекарства от болезни, сводящей с ума, вдохновил ученых,

исследующих болезнь Альцгеймера, когда исследования, наконец, начались

примерно в то же время.

Это направление исследований привело в течение следующего десятилетия к появлению

единственных двух видов лекарств, которые в настоящее время имеются в продаже

для лечения болезни Альцгеймера

s, оба из которых нацелены на

нейротрансмиттеры. Первая и до сих пор наиболее широко используемая терапия

работает за счет повышения уровня сигнального химического вещества

ацетилхолина, чтобы компенсировать прогрессирующую потерю

клеток мозга, которые используют его для общения, многие из которых

участвуют в формировании воспоминаний. Вторая терапия

действует с точностью до наоборот: она ослабляет действие

нейромедиатора глутамата, который в чрезмерных

количествах выделяется из поврежденных клеток мозга людей

с болезнью Альцгеймера и в то же

время вызывает собственные повреждения.

Но как быть с бляшками и клубками, которые являются отличительными признаками

болезни Альцгеймера? Впервые изученные под электронным микроскопом в

1960-х годах, бляшки оказались плотно упакованными пучками

тонких белковых волокон, а клубки состояли в основном из

парных волокон в форме штопора, перемежающихся с несколькими

прямыми нитями. Это не было

только в середине 1980-х годов был обнаружен

состав этих деструктивных поражений.

Было обнаружено, что спиралевидные волокна в клубках

состоят из белка под названием tau, который впервые был идентифицирован в 1975 году

как необходимый для сборки и поддержания

микротрубочек, образующих скелет и коммуникационную

сеть в клетках мозга. Тип тау, идентифицированный в

середине 1980-х годов в качестве основного компонента tangles, был явно

неисправен, что позволило скелету и ‘ железнодорожным путям ’

9781472936066_txt_print.indb 181

14.11.2018 15:14:00

182

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

коммуникационная сеть рухнет. Под микроскопом

клубки тау " выглядят как волосы, забивающие канализацию", прокомментировал

один наблюдатель.

Состав липких бляшек был обнаружен в

1984 году двумя учеными из Калифорнийского университета в Сан-

Диего, Джорджем Гленнером и Кейном Вонгом, которые идентифицировали его

как белок, называемый бета-амилоидом. Но были ли эти два

белка, тау и бета-амилоид – один, или другой, или оба

вместе взятые – на самом деле причиной болезни Альцгеймера или всего лишь

следствием?

У ученых, изучавших этот вопрос, было несколько подсказок

о том, что амилоид, по крайней мере, был активным игроком. Было известно,

что люди с синдромом Дауна имеют исключительно высокий

риск развития деменции, часто в раннем взрослом возрасте. В

том же году, когда Гленнер и Вонг идентифицировали белок в

бляшках Альцгеймера как амилоид, они обнаружили тот же белок

в мозге пациента с синдромом Дауна. Это было первое химическое

доказательство связи между синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера, и

оно натолкнуло Гленнера на дикие предположения, потому что у него было

пока нет способа доказать, что проблема связана с геном,

который производит амилоид. Если бы это было так, то искать

ген следовало бы в хромосоме 21, дополнительная копия которой есть у людей с

синдромом Дауна. Идея, какой бы дикой она ни была,

захватила воображение людей, страдающих болезнью Альцгеймера, и

началась гонка за тем, чтобы найти ген и первым опубликовать его.

Работая в обратном направлении от рецептуры белка,

раскрытой Гленнером и Вонгом, ряду лабораторий

три года спустя удалось клонировать кодирующий его ген – ген,

известный как APP (расшифровывается как белок-предшественник амилоида).

И они обнаружили, что он действительно находится на 21-й хромосоме.

Это еще не было неопровержимым доказательством болезни Альцгеймера,

потому что не было никаких указаний на то, как обычный ген

может пойти не так, чтобы начать вызывать проблемы, поэтому не было действительно веских

доказательств того, что APP - это то, что они искали. Но

в центре внимания оставался дразнящий бета-амилоид, поскольку

9781472936066_txt_print.indb 182

14.11.2018 15:14:00

Ч Е Б Ро К Е Н Б Р А И Н

183

в том же году, когда был клонирован ген APP, группа врачей из

Нидерландов описала отложения того же белка в

кровеносных сосудах головного мозга людей с другим, наследственным

сводящим с ума заболеванием, которое вызывает кровоизлияние в мозг

и инсульт.

Введите актерский состав персонажей, у которых были огромные

влияние на болезнь Альцгеймера

исследование

– Джон Харди, его

коллега Мартин Россор и семья Дженнингс. Харди,

добродушный мужчина с взъерошенными волосами и щетиной на щеках, которому было чуть за

шестьдесят, получил образование нейрохимика в Университете Лидса в

Великобритании и провел свои ранние годы в качестве научного сотрудника, изучая

ткани головного мозга, полученные при вскрытии, в поисках ключей к разгадке причин

таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера. Затем, в 1983 году, в журнале

Nature былаопубликована статья группы из Гарварда, возглавляемой

генетиком Джеймсом Гузеллой. В нем описывалось их открытие

гена , вызывающего Хантингтон

болезнь

– состояние,

между прочим, которое привело американского фолк-певца Вуди

Гатри в психиатрическую больницу в возрасте 44 лет и окончательно убило

его в возрасте 55 лет. “ Для меня эта статья была своего рода ” дорогой

в Дамаск" , - сказал мне Харди , когда я посетил его лабораторию

в Университетском колледже Лондона.

" Это заставило меня почувствовать, что я

должен сменить сферу деятельности; если я хотел выяснить, что вызывает

болезни, то лучше всего обратиться к генетике. " Он решил вернуться

из США, где проработал последние 15

лет, на работу в больницу Святой Марии в Лондоне. Там

он начал изучать молекулярную генетику и в конце концов запустил

исследовательскую программу по генетике болезни Альцгеймера.

Следуя за Гленнером и Вонгом

узнав о

составе липких бляшек, Харди и его группа

также присоединились к гонке по клонированию предполагаемого гена болезни Альцгеймера

с помощью кропотливого процесса обратного проектирования

Это называется наследственным церебральным

кровоизлиянием с амилоидозом голландского типа, представленным

аббревиатурой HCHWA-D.

9781472936066_txt_print.indb 183

14.11.2018 15:14:00

184

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

зубчатый протеин, чтобы раскрыть его рецепт. Но они потратили

бесплодные и разочаровывающие месяцы, следуя ложному следу. Однако в

дополнение к упражнениям по клонированию они и другие

расширили свои сети в поисках гена, который

мог быть вовлечен в заболевание, проводя то, что известно

как исследования " генетической связи ", которые сосредоточены на отдельных

генах, связанных с заболеванием, путем первого определения их

расположения в хромосомах. В данном случае исследователи

набирали семьи с ранним началом

болезни Альцгеймера в анамнезе для анализа ДНК.

По горячим следам своего успеха в обнаружении

гена Хантингтона лаборатория Гузеллы провела большое

исследование сцепления в поисках гена Альцгеймера, и они

также сузили поиск до 21 хромосомы,

связанной с синдромом Дауна. Но

сцепление группы Gusella указывало на участок хромосомы, который не

включал амилоидный ген APP. Это привело всех к предположению, что

в хромосомах может быть еще один ген болезни Альцгеймера или, возможно, гены

, и несколько сбило их с

амилоидного следа.

Вот тут-то и вступает в игру Мартин Россор. Невролог,

работающий на передовой с пациентами, а также проводящий

исследования, Россор, высокий, стройный мужчина со спокойными манерами,

работал с Джоном Харди в больнице Святой Марии

больница в

набирает семьи с ранней стадией болезни Альцгеймера для их

исследования взаимосвязи.

" Мы разместили рекламу в информационном бюллетене

Общества борьбы с болезнью Альцгеймера, которое было

создано совсем недавно, и начали собирать семьи", - объяснил он.

" Мы наняли медсестру, и мы выходили осматривать людей

и брать кровь. Моя работа как клинициста заключалась в том, чтобы найти семьи

и убедиться, что это была болезнь Альцгеймера, держать их в курсе

. И Джон проделал умную работу в лаборатории. ’

Харди, Россор и их команда – группа ученых,

обладающих взаимодополняющими навыками, – сначала бродили в темноте

. Амилоидный ген был клонирован только в том году, когда они появились

9781472936066_txt_print.indb 184

14.11.2018 15:14:00

Ч Е Б Ро К Е Н Б Р А И Н

185

они получили добро на исследование взаимосвязи, и какое-то время они

не находили ничего интересного. В то время, вспоминает

Россор, анализ сцепления "был феноменально кропотливым

занятием’ . Сегодня вы можете секвенировать ген за несколько

часов. Но в то время все, что вы могли сделать, это измельчить

геном и протестировать каждый сегмент, становясь все меньше и меньше,

пока не обнаружите фрагменты – мутации в одном гене,–

связанные с наследованием рассматриваемого заболевания.

‘ Это были месяцы работы’.

Прорыв произошел, когда Харди заметил

" увлекательная" статья голландских врачей об их

характерных пациентах, перенесших инсульт, с бета-амилоидными сгустками,

которые закупоривали их кровеносные сосуды головного мозга. Он немедленно

связался с группой, чтобы спросить, может ли он взглянуть на

ДНК семей в их отчете, и вскоре был в

самолете, вылетающем в Лейден, Голландия. Там он встретился со своей

бельгийской коллегой, молекулярным биологом Кристин Ван

Брокховен, и вместе они начали собирать кровь

у родственников в Антверпене, примерно в 130 км (80 миль)

от города. Анализ сцепления с упором на 21-ю хромосому привел

их прямо к гену APP.

Конкуренция по-прежнему была чрезвычайно жаркой, и снова

группа Харди обнаружила, что соревнуется с другими участниками на той же

трассе. Они секвенировали свой ген APP и обнаружили мутацию

точно в то же время, когда другая группа, базирующаяся в Нью-

Йоркском университете, объявила о аналогичном успехе. Две

группы ученых опубликовали свои выводы параллельно в

одном и том же выпуске журнала Science в 1990 году.

Это было неопровержимым доказательством болезни Альцгеймера, и это дало

Харди, Россору и их команде новое чувство направления

в их исследованиях взаимосвязи на родине. Но они поняли, что им

нужно изменить свою стратегию. У лондонской команды было

более 15 семей с ранней стадией болезни Альцгеймера

это значилось в их

книгах, и, исходя из предположения, что у всех у них был один и тот же

генетический дефект, исследователи объединили кровь

9781472936066_txt_print.indb 185

14.11.2018 15:14:00

186

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

в их анализе. Это было ошибкой. Им предстояло

со временем выяснить, что существуют три различных гена, вовлеченных

в семейную болезнь Альцгеймера и многие другие в спорадическую

болезнь. Объединение всех их семей вместе создало столько

фонового шума, что из их

сравнительного анализа им ничего не бросилось в глаза. Понимая, что, возможно, именно поэтому

они ничего не добились, они решили, что отныне

им следует анализировать каждую семью индивидуально. Что им

было нужно, чтобы получить достаточно материала для работы, так это

большая семья с распространяющимся заболеванием на

несколько поколений, в которую вовлечены дяди, тети, двоюродные братья и сестры.

Вот тут-то на сцену выходят Кэрол Дженнингс, ее большая семья и большая

удача. Случайно я узнал,

что сын Кэрол Джон преподает в школе в Эдинбурге,

где я тоже живу, и он согласился встретиться и рассказать мне историю своей

семьи.

9781472936066_txt_print.indb 186

14.11.2018 15:14:00

С Ч А П Т Е Р С Е В Е Н Т Е Н

Болезнь Альцгеймера – семья ,

которая проложила путь

когда речь заходит о человеческих болезнях, роль, которую

обычные граждане играют в развитии науки, огромна.

редко отдается должное. Часто именно желание получить ответы у

наиболее заинтересованных людей, их настойчивость и

готовность участвовать в исследованиях приводят к

научным прорывам. Семья Дженнингсов, безусловно,

сыграла такую роль.

Мать Джона Кэрол была единственным ребенком в семье, но ее отец

Уолтер был одним из 15 детей, только восемь из которых дожили

до совершеннолетия. Выросший в бедной семье, где были

дни, когда они ничего не ели, Уолтер начал работать молочником

в возрасте 13 лет и прошел путь до того, чтобы стать "

кредитным агентом местного кооператива в те дни, когда они

ходили от двери к двери, чтобы получить оплату за стиральные машины

и прочее

’ . Уолтер был

" вдохновляющий ", - говорит его внук,

и когда правительство Маргарет Тэтчер предоставило муниципальным

арендаторам право покупать свои дома, он воспользовался

возможностью и стал первым владельцем дома в своей

большой семье.

Затем, когда Уолтеру перевалило за пятьдесят, у него начались проблемы.

Его некогда скрупулезное ведение записей в кооперативе стало

немного бессистемным, и иногда он забывал, какой сегодня день

недели. Отправляясь за покупками со своей женой, он бродил

по проходам супермаркетов, складывая странные вещи в их тележки,

а иногда и в корзины других людей. " Вот фотография

со свадьбы моих родителей, которая была в 1979 году", - сказал Джон,

‘ а еще ходят истории о том , как дедушка потерял петлицу

9781472936066_txt_print.indb 187

14.11.2018 15:14:00

188

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

и его перчатки, и тому подобные вещи. Но только

через пару лет после этого ему поставили диагноз. ’

Джон родился в 1985 году, и к тому времени, когда он познакомился со своим

дедушкой, пожилой мужчина уже не мог говорить или

ходить без посторонней помощи. К тому же к тому времени у четверых братьев и

сестер Уолтера также развилось слабоумие. " Все они оказались в

одном отделении этой больницы в Ноттингеме", - говорит Джон. " Моей

двоюродной бабушке поставили диагноз, ей было 48 лет, я думаю, и ее

прогрессирование было очень быстрым. Она умерла, когда ей было 55 ’.

Вспомнив, что у ее дедушки по отцовской линии были

похожие проблемы в молодом возрасте, мать Джона Кэрол

заинтересовалась и составила генеалогическое древо, идентифицирующее

других людей, у которых развилось слабоумие. " Наверное, в 1980-х годах это было немного

похоже на чуму", - прокомментировал ее сын.

" Должно быть, это действительно так, раз она была окружена этим во

всех своих тетушках и дядюшках’.

Ее дед воевал в Великую войну, и его

странное поведение всегда списывали на последствия

травм или отравляющих газовых атак на солдат в

окопах и не считали странным. Но по мере того, как она собирала

доказательства гораздо более широкого распространения деменции

среди своих родственников, Кэрол, школьная учительница и социально

вовлеченный человек, жаждала ответов и

верила, что кто-то заинтересуется случаем ее семьи.

‘ Мама написала много - много писем,

’ сказал Джон.

" Она

написала в Ноттингемский университет, потому что мы жили

поблизости, а также в другие университеты и больницы,

сказав,

“ Мы представляем интерес? Мы

мы сами займемся

исследованиями ”. Но было широко распространено мнение, что

не было никакой генетической связи, поэтому она получала много отказов; и много

раз люди не отвечали. Джон на минуту погрузился в свои

мысли. - Я имею в виду, как кто-то мог подумать, что

не происходит что-то странное? - спросила я. ‘Нет ничего странного’.

Затем, в 1987 году, Кэрол услышала об исследовательском проекте в

Церкви Святой Марии в Лондоне и написал Россору и Харди. Это

9781472936066_txt_print.indb 188

14.11.2018 15:14:00

А Л З Х Е И М Е Р С Д И С Е А С Е – Ч Е ФА М И ЛИ

189

время, когда ее не игнорировали и не давали отпор эду. История ее болезни была

именно тем, что искала команда St Mary' s, и когда

в 1990 году они решили проанализировать семьи по отдельности,

семья Дженнингс стала идеальной исследовательской группой. Кэрол обратилась

к как можно большему числу членов семьи со стороны своего отца

– выжившие дяди и тети, двоюродные и троюродные

сестры – и сумели привлечь их к сдаче образцов крови

для анализа.

В 1991 году Харди, Россору и команде улыбнулась удача.

Несоответствие в образцах ДНК обнаружилось на

хромосоме 21 и указывало на ген APP. Ученые

секвенировали приложение и обнаружили мутацию. " Мы сообщили о

находке 6 февраля 1991 года ... Вот, пожалуйста, это говорит

вам о том, насколько важно, что я могу вспомнить дату! " - сказал

Харди с улыбкой. " Я знал, что это будет

событие, которое изменит жизнь, и оно так и произошло’.

Их статья появилась в журнале

Nature , с

нейробиологом Элисон Гоут в качестве ведущего автора. В том году она стала

самой цитируемой статьей в области биомедицины и привела

Science Watch , которая анализирует тенденции в исследованиях, назвала работу APP

" самым горячим уголком биологии " . (Позже APP увязла

в ужасно запутанном, ожесточенном и истощающем средства

споре об интеллектуальной собственности, в результате которого лондонская команда

разбежалась, и многие из них, включая Харди и Гоута, уехали из

Лондона в США. Но это уже другая история.)

В том же году были обнаружены два других случая семейной болезни Альцгеймера с мутациями APP

. Вместе эти

три открытия легли в основу того, что известно как

" гипотеза амилоидного каскада " , которую Харди и его коллега,

Дэвид Оллсоп, сели и написали " без долгих раздумий " ,

по словам Харди

это откровенные мемуары о тех суматошных,

конкурентных годах, настолько очевидными внезапно стали доказательства.

" Я всегда думал о генетике как о независимом способе

проверки гипотез о причинно-следственной связи", - пишет он. " Существовало

много конкурирующих теорий болезни Альцгеймера

это болезнь, и я

9781472936066_txt_print.indb 189

14.11.2018 15:14:00

190

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

просто верил, что генетика позволит принять решение об

этих конкурирующих теориях. Генетический анализ показал

нам, что амилоид был причиной болезни Альцгеймера в этих

семьях, а также синдрома Дауна. ’

Гипотеза амилоидного каскада, изложенная Харди

и Оллсопом, остается доминирующей теорией возникновения болезни Альцгеймера

по сей день и оказала огромное влияние на исследования.

По сути, это говорит о том, что накопление

бетаамилоида в коре головного мозга – морщинистом внешнем слое мозга,

который является серым веществом, – является пусковым механизмом заболевания. Он

скапливается вместе, образуя бляшки между нейронами,

вызывая воспаление и незначительно нарушая передачу сигналов, поскольку

глиальные клетки – " мусорщики " иммунной системы мозга –

вовлекаются в процесс. Амилоидные бляшки стимулируют распространение

тау–клубков, которые могут уже присутствовать в ограниченных

участках в базальной области, но причиняют небольшой вред

–

по всему мозгу в характерном порядке. Амилоид

делает это путем прикрепления небольших эпигенетических меток к генам tau,

которые заставляют их производить переизбыток белков tau

. Постепенное накопление этих бляшек и

клубков в головном мозге связано со все более распространенной

гибелью клеток и нарушением передачи сигналов, что приводит к слабоумию.

Гипотеза амилоидного каскада была впервые опубликована в

1992 году. В том же году ученые в Соединенных Штатах, используя

анализ сцепления с семьями, страдающими ранней

болезнью Альцгеймера, сосредоточились на хромосоме 14 как на другом участке, представляющем

интерес, и в 1995 году был обнаружен дефектный ген в этой хромосоме

. Он был назван пресинилинов 1, поскольку, по горячим

ее каблуков, связанные Гена оказался мутировавший в семейных

Альцгеймера и имени пресинилинов 2. Этот второй ген,

однако, находился в еще одной хромосоме – хромосоме

1. Пресенилины были обнаружены путем анализа связей

между членами семьи, известной как немцы Поволжья,

чьи предки прибыли в США между 1870 и

1920 годами из двух соседних деревень на западном берегу реки Иордан.

9781472936066_txt_print.indb 190

14.11.2018 15:14:00

А Л З Х Е И М Е Р С Д И С Е А С Е – Ч Е ФА М И ЛИ

191

Волга - река в России. Как и семья Дженнингс,

немцы Поволжья были идеальными кандидатами для анализа родства,

поскольку у них было общее происхождение, что убедительно

свидетельствовало о том, что за

высокой частотой болезни Альцгеймера среди них стояла унаследованная генетическая мутация.

Как и APP, оба пресенилина участвуют в

производстве и накоплении бета-амилоида, но на

стадиях, отличных от стадий белка-предшественника. При

нормальной работе они ответственны за расщепление амилоидного

белка-предшественника, вырабатываемого APP, на ряд различных

функциональных форм.

Из трех мутантных генов, лежащих в основе семейной

болезни Альцгеймера, тот, который был обнаружен первым и который вызвал

гипотезу амилоидного каскада, APP, безусловно, наименее

распространен. Однако это продолжает омрачать жизнь

семьи Дженнингс. Кэрол, которой сейчас за шестьдесят, у

нее болезнь Альцгеймера, и " по сути, она почти потеряла дар речи " ,

говорит ее сын. Семья начала замечать едва заметные изменения в

ее поведении и способности справляться с ситуацией примерно в 2004 году. Джон

только что поступил в колледж, и его родители переезжали из

их дом в Ланкастере, графство Уорикшир, где его отец

Стюарт, методистский священник, получил новую должность университетского

капеллана. Семья много раз переезжала с

работы Стюарта и хорошо привыкла к этому процессу. Но на этот раз все было

иначе. " Папе это показалось немного странным, потому что мама

обычно была очень организованной, у нее на всех коробках были

этикетки", - говорит Джон. " Но когда в тот день появилась компания по переезду,

вещи не были упакованы по-настоящему, и все было

немного хаотично. Это был первый признак ’.

Несмотря на семью

Учитывая историю слабоумия, никто не был

по–настоящему готов к упадку сил Кэрол - даже сама Кэрол.

Хотя она сдавала кровь в процессе исследования,

она никогда не спрашивала о результатах. Она думала, что могла бы

" свалилась бы в обморок", если бы знала наверняка, что является носительницей

этого гена, - однажды сказала она интервьюеру. ‘ Отношение мамы было

9781472936066_txt_print.indb 191

14.11.2018 15:14:00

192

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

всегда: завтра тебя может сбить автобус. Это стало

почти ее мантрой,

’ говорит ее сын. "Такого рода отрицание

привело к развитию у нее симптомов. И поскольку у нее

было действительно решительное чувство, что она не хочет ничего знать,

люди ходили вокруг да около, упоминая об этом. ’

Но это было избирательное табу, говорит Джон. О болезни Альцгеймера

говорили часто, и он даже помнит, как писал

стихи об этом в начальной школе. Но разговор всегда был

абстрактным и безличным.

‘ Для меня это было совершенно абстрактно,

потому что я не

я видел переход от нормального,

работоспособного взрослого человека к дедушке, которого я знал. Я не видел,

как прогрессировала болезнь, поэтому не мог себе представить, что это

возможно. Только когда у мамы начали

проявляться симптомы, когда я стал взрослым, меня по-настоящему

осенило. ’

Был только один случай , когда Джон и его мать

отважился на трудный

культовая личная территория. Каждое лето,

когда они с сестрой были детьми, их родители снимали

коттедж в Нортумберленде для семейного отдыха, и Джон

продолжал присоединяться к ним там даже после того, как вырос и

уехал из дома. " Знаешь, говорят, что люди либо жаворонки, либо

совы? ’ прокомментировал он. " Мы с мамой определенно были совами, и

поэтому папа ложился спать, а мы засиживались допоздна и вели

беседы. Мы делали это с тех пор, как я был подростком,

и на этот раз мы проделали нечто подобное за бокалом

вина. Мы говорили о том факте, что мы оба думали, что у нас есть

этот ген, и на что это может быть похоже [на развитие деменции].

Мама сказала, что, по ее мнению, это немного похоже на то, как если бы телевизор

отключился от помех, и, вероятно, могут случиться вещи и похуже,

пока люди заботятся о тебе. Это было необычно, -

продолжил он, - потому что до этого мы никогда не говорили о возможности того, что

у нас это будет. И после этого мы больше не говорили об этом

– это был единичный случай . ’

Как и его мать, Джон сопротивлялся ознакомлению с результатами

его собственный анализ крови, но он нутром чувствует, что у него

9781472936066_txt_print.indb 192

14.11.2018 15:14:00

А Л З Х Е И М Е Р С Д И С Е А С Е – Ч Е ФА М И ЛИ

193

мутантный ген. Он активно участвует в международной

исследовательской программе под названием DIAN (Доминантно наследуемая

сеть Альцгеймера). Каждые два года он проходит

серию тестов, которые включают люмбальную пункцию, анализы крови,

а также МРТ и компьютерную томографию, и он, как и его мать и несколько

других членов семьи, намерен оставить свой мозг науке

после смерти. Исследователи DIAN также смогли

отследить развитие заболевания у Кэрол Дженнингс с тех пор, как

Харди, Россор и их команда начали проводить МРТ

сканирование ее мозга каждый год с того момента, как они

обнаружили мутантный ген APP в 1991 году.

- Одна вещь, которую они обнаружили в ходе проекта "ДИАН", - сказал он.

прокомментировал Джон,

" заключается в том, что отложение амилоида

начинается задолго до появления симптомов – десятилетиями

раньше, – а это значит, что если у меня действительно есть ген, это

уже происходит во мне’.

В поисках лекарств для лечения болезни Альцгеймера Big Pharma

уделила большое внимание амилоиду – его выведению из

мозга или предотвращению образования бляшек. Джон Дженнингс

следит за поисками наркотика с большим интересом, но также и с

чувством фатализма.

" Я пришел к тому, что как бы просто смирился с

повествованием, которое я выстроил для себя, что дела становятся все хуже",

он извиняющимся тоном смеется. - Что это просто ускорится

и на этом все закончится. Забвение. Даже если это правда, что мы

можем остановить болезнь, остановив выработку амилоида, для меня

уже слишком поздно ", - продолжил он. " Мама всегда говорила, что исследования продвигаются

вперед так быстро, но с точки зрения продолжительности человеческой жизни они не

продвигаются достаточно быстро!’

Фактически, одно клиническое испытание за другим, нацеленное на амилоид,

заканчивалось неудачей либо потому, что препарат оказался небезопасным, либо

потому, что он просто не сработал. Это побудило Харди в обзоре

исследований болезни Альцгеймера отметить 100-летие

9781472936066_txt_print.indb 193

14.11.2018 15:14:00

194

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Лекция немецкого психиатра, завершающаяся словами: " Если бы Огюст Д.

была жива сегодня, ее печальный прогноз был бы во многом

таким же, как в 1906 году ’.

Но вместо поражения этот комментарий свидетельствует о чувстве

сильного разочарования от того, что, несмотря на все, что было известно

о болезни Альцгеймера с тех пор, как Огюст Детер впервые вызвала

любопытство своего психиатра, "орешек Альцгеймера"

оказывается очень трудно расколоть. Остаются нерешенными некоторые важные вопросы

. Как, например, отмирают нейроны, когда

мозг сжимается? Что их убивает – тау–клубки, или амилоидные бляшки -

или что-то еще в целом? Это все еще

сегодня является предметом жарких дебатов между соперничающими " тауистами "

и " баптисты " (приверженцы " теории бета-амилоидного

белка ’ )

– меткие выражения, потому что это действительно было

уподоблено священной войне между конкурирующими теориями относительно того,

кто является наиболее важной мишенью для наркотиков.

Другой важный вопрос заключается в том, что делает

белок–предшественник амилоида – продукт гена APP - когда он не

мутировал. ‘Вы знаете, мы не знаем! " - говорит Харди с

извиняющимся смехом.

‘ Мы это знаем

это как-то связано с

синаптическими контактами, но, честно говоря, это смущает. Мы

знаем этот ген уже 30 лет, и мы действительно не знаем,

что делает этот белок с какой-либо степенью уверенности ’.

И третий важный вопрос: почему у некоторых людей,

у которых при жизни не было признаков слабоумия, при

вскрытии обнаруживается, что мозг забит амилоидом? Известным

примером является сестра Мэри, участница продолжительной

исследовательской программы среди сестер-римско-католиков в

США, которая началась в 1986 году. " Исследование монахинь ", как его называли,

было организовано Дэвидом Сноудоном из Университета

Миннесоты и предназначалось для наблюдения за началом и

прогрессированием болезни Альцгеймера с течением времени. Сноудон и

его коллеги-исследователи наняли 678 сестер из одного

религиозного ордена, полагая, что изучение относительно

однородной группы с общим образом жизни ограничит

9781472936066_txt_print.indb 194

14.11.2018 15:14:00

А Л З Х Е И М Е Р С Д И С Е А С Е – Ч Е ФА М И ЛИ

195

переменные, которые могут опровергнуть их выводы. По словам Сноудона, перед своей

смертью в 1993 году в возрасте 101 года сестра

Мэри набрала высокий балл в своих когнитивных тестах, однако

посмертное исследование ее мозга показало

обилие бляшек и клубков.

Последнее было одним из серьезных вызовов

амилоидной гипотезе, постоянно поднимаемых ее критиками, и

готовых ответов на него нет. ‘Это унизительно", - говорит Россор. " Это

напоминает нам, что не все так просто. Редко в биологии

или медицине у вас получаются хорошие отношения один на один. " Многие

из этих факторов вероятностны, – объясняет он, - например, курение

и рак легких, высокий уровень холестерина и болезни сердца, ожирение

и диабет - все мы знаем людей, которые превзошли все шансы, но

они не опровергают связи. " Поскольку в игре так много всего

другого, вы не ожидаете отношений один на один, но в

балансе они есть. " Хотя история сестры Мэри и

многих других, подобных ей, заставляет задуматься, невозможно

избежать того факта, что " если у вас есть мутация в гене APP

, вы в конечном итоге столкнетесь со всем спектром изменений, которые мы

предпочитаем называть болезнью Альцгеймера ", - говорит Россор.

Эти важные вопросы являются напоминанием о том, что большая часть нашего

понимания болезни Альцгеймера основана на изучении

семейного заболевания, где связь между генетическим

фактором риска и исходом довольно прямая. Однако семейная

болезнь Альцгеймера составляет лишь 2-3 процента всех случаев.

Подавляющее большинство пациентов страдают от " спорадического"

заболевания, что означает, что оно гораздо менее предсказуемо – это вопрос

случая, времени и образа жизни, а также генетики. Итак, что

известно об этой, наиболее распространенной форме

болезни Альцгеймера?

9781472936066_txt_print.indb 195

14.11.2018 15:14:00

9781472936066_txt_print.indb 196

14.11.2018 15:14:00

С Ч А П Т Е Р Е И Г О В Е Н

Болезнь Альцгеймера – вызов

амилоиду

ллен Роузс, независимый невролог из Университета Дьюка,

Северная Каролина, скончалась от сердечного приступа в

Международный аэропорт Кеннеди по пути на медицинскую

конференцию в Греции в 2016 году. Ему было 73 года, и он

был проклятием гипотезы амилоидного каскада в течение

последних 23 лет.

Роузз родился в Патерсоне, штат Нью-Джерси, в 1943 году, в

семье еврейских иммигрантов из Польши, спасшихся от

Холокоста. Его отец Моррис, который управлял

магазином канцелярских товаров, умер, когда Аллену было 13 лет, и подросток брался за

случайную работу, чтобы прокормить семью, в том числе принимал ставки

у букмекеров с сомнительными связями с мафией А.

Часто описываемый как " драчливый", он также запомнился

коллегам, семье и друзьям как любящий хорошо поспорить,

обладающий чувством юмора и веселья. " Аллен был более крупным

чем жизненный персонаж, чьим главным удовольствием было занимать

позицию, противоположную общепринятому мнению,

" прокомментировал

Джон Харди в некрологе для медицинского журнала The

Lancet . ‘ Обычно это означало, что он ошибался, но его безрассудный

подход иногда окупался крупными находками. ’

Главным среди этих важных открытий было открытие в

1993 году гена, лежащего в основе спорадической (или с поздним началом)

болезни Альцгеймера, названного APOE e4. История гласит, что в

1991 году Уоррен Стритматтер, страдавший болезнью Альцгеймера

исследователь из

лаборатории Roses в Дьюке искал в спинномозговой жидкости, которая

омывает мозг, белки, которые могут связываться с

бетаамилоидом, веществом липких бляшек. Когда он нашел

тот, который образовывал чрезвычайно прочные связи с бляшкой

9781472936066_txt_print.indb 197

14.11.2018 15:14:00

198

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

обнаружив белок в пробирке, он заинтересовался, и он поделился

своими находками с начальником лаборатории. " Это было как удар молнии", -

вспоминал Роузз много лет спустя. Ген белка

APOE был расположен на хромосоме 19, которую его команда

уже идентифицировала как важную в исследованиях генетических связей

среди семей со спорадической болезнью Альцгеймера.

Но Роузз счел невозможным привлечь постдоков в свою

лабораторию для дальнейшего изучения гена, поскольку все они были заняты

тем, что, по их мнению, было самым ярким путем к

просветлению – исследованием амилоида. Поэтому он заключил сделку

со своей женой Энн Сондерс, генетиком, обладавшей именно теми

навыками, которые необходимы для изучения APOE, но находившейся в декретном

отпуске после рождения их первого ребенка: Роуз будет присматривать

за ребенком, если она выполнит лабораторную работу. В течение трех недель

у Сондерса были данные, которые убедительно подтверждали роль APOE

e4 в спорадической болезни Альцгеймера. В настоящее время известно, что это

самый большой генетический фактор риска развития заболевания в

более чем половине всех случаев, что привело Харди в последние годы к

признанию Strittmatter и Roses

открытие как

" очевидно , что

возможно , это наиболее важный аллель риска (вариант гена) в

геноме человека ’ .

У нас, людей, есть три распространенных варианта APOE,

который представляет собой белок, участвующий в упаковке холестерина и

других жиров и распределении их туда, где они

необходимы организму. Варианты, пронумерованные e2, e3 и e4,

имеют разные уровни эффективности.

эффективность и различия воздействуют на

мозг, где клеточные мембраны состоят в основном из

жиров. Этот эффект зависит от того, какую комбинацию из

двух аллелей, или копий, гена вы унаследуете (по одной

от мамы и папы). APOE e2, по-видимому, защищает

от слабоумия. Но если вы унаследуете одну копию APOE e4

в сочетании с одной из других, ваш риск

развития болезни Альцгеймера в два-три раза превышает

норму, а если обе копии гена являются APOE e4, то

риск возрастает примерно в двенадцать раз. Люди с двумя копиями e4

9781472936066_txt_print.indb 198

14.11.2018 15:14:00

А Л З Х Е И М Е Р С Д И С Е А С Е – А Ч А Л Ь Е Н Г Е

199

кроме того, у них заболевание, скорее всего, разовьется раньше, чем у лиц

с другими вариантами, часто в возрасте под шестьдесят. Из трех

вариантов e3 на сегодняшний день является наиболее распространенным в популяции,

будучи примерно в пять раз более распространенным, чем уклончивый

e4, и в 10 раз более распространенным, чем защитный

вариант e2.

Именно с такими статистическими данными о рисках вы столкнетесь

чаще всего. Но если копнуть немного глубже, то

картина становится более сложной, поскольку пол и раса, похоже,

оказывают влияние. Например, в 2014 году группа ученых

из Стэнфордского университета в Калифорнии, заинтригованная старой

статьей середины 1990-х годов, в которой говорилось о половых различиях в

эффекте APOE e4, которые были в значительной степени упущены из виду

последующими исследователями, решила провести расследование

самостоятельно. Томография мозга уже предоставила доказательства

что это, вероятно, было реальным феноменом, когда выяснилось,

что среди здоровых женщин без признаков деменции,

были заметные различия в связности (или

" проводка") мозга между теми, кто несет ген APOE

e4, и теми, у кого его нет. Сканирующие изображения показали

очень небольшую разницу между двумя группами мужчин.

Для нового исследования ученые под руководством стэнфордского

невролога Майкла Грейсиуса изучили очень большой массив

данных, собранных центрами по борьбе с деменцией по всей территории США, которые

наблюдали за пациентами в течение семилетнего периода до 2013 года, ежегодно проверяя

их когнитивные функции. Примерно из 8000

участников в возрасте 60 лет и старше, отобранных для Стэнфордского

анализа, около трети были оценены как имеющие

" умеренные когнитивные нарушения" (MCI) в начале исследования,

и у двух третей пациентов не было симптомов. Исследователи

обнаружили, что в группе здоровых женщин, которые носили

копию APOE e4, вероятность развития симптомов к

концу семи лет была почти в два раза выше, чем у женщин

без гена dodgy, в то время как у мужчин, по-видимому,

разница была незначительной. Среди всех участников , которые начали

9781472936066_txt_print.indb 199

14.11.2018 15:14:00

200

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

однако в исследовании с диагнозом MCI наличие копии

гена dodgy повышало риск дальнейшего развития

болезни Альцгеймера в равной степени как у женщин, так и у мужчин. Интересно, что

группой с наименьшим риском развития каких–либо симптомов

умственного упадка были здоровые женщины без гена APOE

e4, что означает, что у большей доли

мужчин развилась деменция, которая была совершенно не связана с

их статусом APOE.

Что касается расы, данные свидетельствуют о том, что все

комбинации гена APOE, повышающие риск у

европеоидов, оказывают более слабое воздействие на афроамериканцев и

латиноамериканцев, и что эффект наиболее силен среди людей

японского происхождения. Например, у японца с двумя копиями

варианта e4 риск развития

болезни Альцгеймера более чем в два раза выше, чем у европеоида с

теми же двумя сомнительными аллелями. Интересно, что несколько исследований, проведенных в

Нигерии, показали, что люди, несущие APOE e4,

ген – даже те, у кого есть две копии этого варианта, – подвергаются

не большему риску развития болезни Альцгеймера, чем кто-либо другой

. Почему? Мы вернемся к этим головоломкам немного

позже.

С того момента, как в его лаборатории обнаружили опасный ген, Роузз

поставил под сомнение амилоидную гипотезу болезни Альцгеймера:

бляшки, по его утверждению, были отвлекающим маневром, следствием

гибели нейронов, а не причиной. В беседах со своими студентами и на

публичных лекциях он любил проводить аналогию с кладбищем

с надгробными плитами, отмечающими положение мертвых тел.

Никто не предполагает, что надгробия - это то, что убило человека,

похороненного под ними, подчеркивал он. Аналогично, бляшки являются

абсолютными маркерами, необходимыми для диагностики болезни Альцгеймера

. Но это не

’ это не значит , что это

вот что вызывает

Болезнь Альцгеймера. ’

9781472936066_txt_print.indb 200

14.11.2018 15:14:00

А Л З Х Е И М Е Р С Д И С Е А С Е – А Ч А Л Ь Е Н Г Е

201

Розы не

для начала у меня есть четкая альтернативная

гипотеза о причине болезни Альцгеймера. Его проблема с

амилоидом вполне могла повлиять на реакцию на его

открытие APOE e4. ‘ Когда Аллен Роузз сказал, что ген

был главным виновником, никто не обратил внимания, потому что это

не вписывалось в общую картину ", - прокомментировал Рам Рао, который изучает

болезнь Альцгеймера в Институте Бака в Калифорнии, когда

я посетил его в ярком, современном исследовательском центре на вершине холма. " Это

было не сексуально (прошу прощения за использование этого слова)! Если вы напишете что-нибудь

об APOE e4 в то время, вы не получите гранты. И вы

ходите на конференции и не говорите об A-beta и

tau, вас игнорируют. Никто не хотел слушать ...

Розесу на каждом шагу препятствовали в его попытках получить

финансирование для дальнейшего расследования, и в конце концов он вложил свои

собственные деньги – по некоторым данным, около полумиллиона долларов,

– в свое исследование. В 1997 году

разочарованный Роузз ушел из академических кругов в промышленность, чтобы продолжить

свою работу в APOE на предприятии, которое сейчас называется GlaxoSmithKline. 10 лет спустя он

вернулся в Университет Дьюка, чтобы запустить

программу поиска новых лекарств.

Многое еще предстоит узнать о том, как именно работает

APOE, основной задачей которого, как мы видели, является перемещение жиров

по организму, и как это влияет на восприимчивость

к болезни Альцгеймера. Но более подробные сведения о его связи с

амилоидом были раскрыты после Strittmatter

это первые

наблюдения в пробирке. Похоже, что белки APOE

оказывают глубокое влияние на судьбу амилоида

между нейронами – трансформируется ли он в тип,

который может агрегироваться в виде липких волокон в бляшки, или

удаляется в ходе рутинной уборки в мозге –

при этом три варианта APOE оказывают различное воздействие.

Таким образом, e4, по-видимому, способствует накоплению

бетаамилоида, в то время как e2 способствует его выведению, а e3 не

оказывает большого влияния. APOE также, по-видимому, влияет на

картину другими способами, в том числе играет определенную роль в создании

9781472936066_txt_print.indb 201

14.11.2018 15:14:00

202

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

и поддержание синапсов

– промежутки между нейронами

по которому проходят сигналы - и при возбуждении мозга.

Одна из теорий заключается в том, что вариант e4 приводит к гибели

клеток мозга, вмешиваясь в то, как митохондрии –

батареи клеток – усваивают глюкозу, тем самым лишая нейроны

энергии. Это гипотеза " митохондриальной дисфункции ".

Суть здесь в том, что при стрессе клетки мозга вырабатывают

белок APOE, и только его случайный вариант имеет привычку

распадаться на фрагменты, которые попадают в ядро и

повреждают батарейки. В Институте Бака в Калифорнии

Рам Рао провел исследование, которое предполагает способность APOE e4

проникновение в ядро – где хранится наша ДНК и где

APOE не имеет права находиться при нормальных обстоятельствах –

также является ключом к образованию тау-клубков.

" Одна из вещей, которые происходят с тау-белком при

болезни Альцгеймера, - это то, что он претерпевает изменение, называемое фосфорилированием", - говорит

Рао. Это означает, что он помечается небольшой молекулой

фосфата, которая меняет его поведение, " И чем плотнее

он фосфорилирован – мы называем это гиперфосфорилированием – тем

больше эффект ". В этих условиях тау, который

скрепляет " железнодорожные пути " микротрубочек,

транспортную сеть мозга, ослабевает, и пути разрушаются.

Обычно молекулы фосфата, помечающие tau,

регулярно удаляются ферментом, говорит Рао. " Но сейчас мы показываем,

что APOE e4 на самом деле напрямую влияет на этого парня, фермент,

который удаляет фосфат, поэтому он больше не функционирует,

он аберрантный. И, таким образом, у вас происходит накопление тау. И

из-за накопления у вас разваливаются микротрубочки

’ Рао

наше исследование также предполагает, что после

проникновения в ядро APOE e4 прикрепляется к

ДНК и берет под контроль включение / выключение большого

числа генов, помимо tau, которые участвуют в

болезни Альцгеймера. К ним относятся гены, которые контролируют уровни

гормона эстрогена и, возможно, являются причиной

повышенной уязвимости женщин к деменции, говорит он.

9781472936066_txt_print.indb 202

14.11.2018 15:14:01

А Л З Х Е И М Е Р С Д И С Е А С Е – А Ч А Л Ь Е Н Г Е

203

Однако, несмотря на огромное количество усилий и много

возни с пробирками, моделями трансгенных мышей

и человеческими материалами, ничего не ясно, и никто пока не знает,

какой механизм или механизмы могут быть наиболее важными.

Они также не могут прийти к единому мнению о том, способствует ли APOE e4

развитию болезни Альцгеймера из-за неспособности делать то, что

должно делать APOE, или из-за активного выполнения чего-то, чего оно не должно делать,

как Рао и другие

’ исследования показывают. (Сама идея о том, что

APOE e4 проникает в энергетическую установку клетки,

отвергается некоторыми учеными, изучающими болезнь Альцгеймера. " Это звучит как

безумная идея", - насмехается один исследователь, с которым я обсуждал этот

вопрос. " Честно говоря, я думаю, что они там слишком много курят дури

[в Калифорнии]! ’ )

Если эта дискуссия звучит как придирка, то это не так; решение

вопроса о том, играет ли APOE e4 активную или пассивную

роль, крайне важно в поиске эффективных лекарств.

Вот почему это возбуждает такие страсти.

В 2009 году команда Roses из Duke обнаружила еще один

ген, TOMM40, который находится прямо рядом с APOE на

хромосоме 19, и который, как они утверждали, играет определенную роль

в истории болезни Альцгеймера, иногда в сотрудничестве с

APOE, а иногда самостоятельно. Этот ген является рецептом для

белка, который отвечает за создание каналов через

внешнюю мембрану митохондрий для прохождения всех

видов молекул, жизненно важных для функционирования

батарей клеток. Некоторые версии TOMM40, похоже, нарушают это

обрабатывают и ингибируют работу митохондрий по производству

энергии, тем самым в некоторой степени поддерживая гипотезу митохондриальной

дисфункции при болезни Альцгеймера.

Лаборатория Roses также обнаружила, что определенные версии

гена TOMM40 могут влиять на возраст начала болезни Альцгеймера

посредством взаимодействия с APOE e3 – да, точно

9781472936066_txt_print.indb 203

14.11.2018 15:14:01

204

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

вариант APOE обычно считается незначительным

риском развития болезни Альцгеймера. Однако этот вывод противоречив.

Некоторые другие лаборатории, включая лабораторию Элисон Гоут, которая,

как вы помните из предыдущей главы, участвовала в

поиске гена APP в семье Дженнингсов, не

смогли воспроизвести Розы

полученные результаты не убедили

о значении TOMM40.

Однако в конце 2017 года ученые, работающие над совместным

проектом Университета Южной Калифорнии

(USC) и Манчестерского университета, Великобритания, обнаружили

доказательства того, что некоторые варианты TOMM40 сами по себе могут быть

факторами риска потери памяти у пожилых людей. В пресс–релизе,

выпущенном USC в связи с публикацией их результатов - Является ли ген

болезни Альцгеймера лидером на ринге или его закадычным другом? – возможно,

это было задумано как провокация, учитывая смешанные чувства, которые

все еще преобладают по поводу TOMM40.

Чтобы найти гены, связанные с памятью, ученые

изучили богатый пласт данных, собранных за два

десятилетия вплоть до 2012 года в рамках двух долгосрочных исследовательских проектов -

исследования здоровья и выхода на пенсию в США и английского

лонгитюдного исследования старения. Участникам обоих исследований

каждые два года давали устные тесты для оценки их немедленного и

отсроченного вспоминания в рамках рутинного сбора данных

, и их генетический состав также был зарегистрирован.

Анализ огромного количества данных о кандидатах, которые встречались с

руководствуясь критериями возраста, пола и расы (они выбирали людей с

преимущественно европейским происхождением, чтобы свести к минимуму расовую предвзятость в своих

итоговых результатах), команды Калифорнии и Манчестера

в итоге насчитывали в общей сложности почти 14 500 человек в возрасте не менее

50 лет на момент начала их записи. Ученые сравнили результаты теста на память

участников с батареей из 1,2

миллиона вариантов генов со всего генома человека.

Хотя APOE e4 действительно оказался значимым, как сам по себе,

так и в сочетании с TOMM40, ген, который

наиболее сильно выделялся из этого огромного массива данных по

9781472936066_txt_print.indb 204

14.11.2018 15:14:01

А Л З Х Е И М Е Р С Д И С Е А С Е – А Ч А Л Ь Е Н Г Е

205

его влияние на память составило TOMM40. ‘ Наши результаты указывают на то,

что TOMM40 играет большую роль, в частности, в снижении

вербального обучения после 60 лет ", - пишут ученые в своем

отчете. " Кроме того, наш анализ показал, что существуют уникальные

эффекты TOMM40 помимо эффектов APOE e4 как на уровне

отсроченного отзыва до 60 лет, так и на уровне снижения немедленного

отзыва после 60 ’.

Кэрол Прескотт из Калифорнийского университета, одна из 70 ученых, участвовавших

в исследовательской программе, прокомментировала: " Результаты

этого исследования дают больше доказательств того, что причины

ухудшения памяти еще более сложны, чем мы думали

раньше. И они поднимают вопрос о том, сколько находок

в других исследованиях было приписано APOE e4, которые могут

быть связаны с TOMM40 или комбинацией TOMM40 и

APOE e4. ’

Каким бы ни был ответ на этот вопрос, APOE и TOMM40 – это

всего лишь два из растущего числа генов,

которые, как было

обнаружено, влияют на нашу восприимчивость к деменции (примерно на

25-30% только для болезни Альцгеймера), поскольку технический прогресс все больше упрощает поиск. Сегодня

сотни отдельных геномов могут быть секвенированы и

сравнены, чтобы получить результаты в течение нескольких месяцев.

Лаборатория Харди в Лондоне - одна из многих в мире, занимающихся

поиском " полного набора " генетических факторов, вызывающих

деменцию. И пока он и его коллеги-генетики идентифицируют

исходные гены, другие исследуют, что эти гены

делают. Они используют модели, варьирующиеся от отдельных клеток мозга

до фруктовых хлопьев, и даже совсем недавно "мозги в тарелке" -

крошечные пучки мозговой ткани, созданные из перепрограммированных

клеток кожи.

Большинство генов, идентифицированных на данный момент как факторы риска

при спорадическом заболевании Альцгеймером

’ s являются

гены ‘ домашнего хозяйства ’, говорит

9781472936066_txt_print.indb 205

14.11.2018 15:14:01

206

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Харди. "Они непосредственно участвуют в активации микроглии –

микроглия - это маленькие клетки в мозге, которые в основном

убирают весь мусор, все поврежденные нейроны. "Некоторые

мутации подавляют функцию генов", поэтому люди с

этими вариантами просто не устраняют повреждения так хорошо, как они

должны были бы – в этом суть ’.

Но насколько велик риск, связанный с этими генами восприимчивости

для нас как индивидуумов? Насколько мы должны быть обеспокоены, если

проведем секвенирование наших геномов – как, похоже, делают все больше и больше из нас

– и обнаружим, что являемся носителями одного или нескольких из

них? По словам Харди, каждый из них оказывает лишь крошечное воздействие. Даже

доминантный ген, APOE e4, оказывает небольшое влияние по сравнению

с тремя генами, участвующими в семейной болезни Альцгеймера. Чтобы

представить это в контексте, "если у вас есть один аллель APOE e4, у вас

риск увеличивается в три раза. Тогда как если у вас есть

мутация амилоида - и вы заразитесь этой болезнью ’, - сказал он

‘ Но на самом деле в целом все больше людей заболевают болезнью Альцгеймера

заболевают из-за своего статуса APOE, чем из-за чего-либо еще,

потому что 15% населения имеют аллель e4.

Эти мутации APP редки, как куриные зубы. ’

Группа ученых из различных университетов США,

работающих с коллегами из Швеции, были заинтересованы в том, чтобы

более

точно определить наследственный риск спорадической болезни Альцгеймера. С профессором психологии Маргарет Гатц из

Университета Южной Калифорнии во главе они организовали

исследование с использованием классического метода отделения генетических

эффектов от других переменных в нашей жизни – исследования близнецов. В таких

исследованиях сравниваются люди, у которых общая ДНК составляет либо 100 %

в случае однояйцевых близнецов, либо 50% в

в случае с неидентичными близнецами, чтобы увидеть, насколько вероятно или маловероятно, что у

обоих членов пары разовьется то или иное заболевание,

если это произойдет у одного из них.

Для исследования болезни Альцгеймера ученые обратились к

Шведскому реестру близнецов, огромной базе данных, собранной за

многие годы и включающей подробную информацию о

9781472936066_txt_print.indb 206

14.11.2018 15:14:01

А Л З Х Е И М Е Р С Д И С Е А С Е – А Ч А Л Ь Е Н Г Е

207

влияние окружающей среды, которое может быть общим, а может и не быть

между близнецами в паре. Это дало им для работы выборку из

почти 12 000 пар близнецов старше 65 лет

, и в 2006 году они опубликовали свои выводы, а именно,

что на гены приходится от 58 до 79

процентов риска развития болезни Альцгеймера

болезнь среди их

участников, причем эффект был одинаково сильным как для мужчин, так и для

женщин. Исследователи также обнаружили, что гены, по-видимому,

влияют на возраст начала деменции: оба близнеца,

которые страдали болезнью Альцгеймера в паре, имели тенденцию к развитию

этого заболевания примерно в одном и том же возрасте.

Шведское исследование близнецов, однако, не является последним словом

о наследуемости болезни Альцгеймера; некоторые другие исследования

показали, что генетический эффект менее силен. Но какой бы

ни была истинная цифра, смысл ясен: за исключением редких

обстоятельств, наши гены - это не наша судьба. Каковы же тогда

другие факторы риска развития этого заболевания?

9781472936066_txt_print.indb 207

14.11.2018 15:14:01

9781472936066_txt_print.индекс 208

14.11.2018 15:14:01

С Ч А П Т Е Р Н И Н Е Т Е Е Н

Все дело в окружающей среде, глупый

‘

по вашему собственному ощущению, ну, может быть, где-то в

пределах половины случаев болезни Альцгеймера имеет экологическую

компонент", - говорит Калеб Финч, профессор неврологии

в Университете Южной Калифорнии (USC). " Подправьте "

Финча, поскольку он

известен как великий ученый в

нейробиологии старения. И, действительно, пионер. Когда он

пришел в эту область в 1965 году, на самом деле не было такой области, о которой можно было бы

говорить, сказал он мне, когда мы сидели вместе за ланчем в

кампусе университета, где он работал.

он потратил большую часть своего

срок службы.

Будучи студентом Йельского университета в 1959 году, Финч

рассматривал возможность заняться биологией развития как новой

областью с захватывающим будущим. Но один из его наставников в

Йельском университете, Карл Везе – микробиолог, которому предстояло революционизировать

наше понимание биологического древа жизни своим

открытием группы микробов под названием археи, добавившей

третью " ветвь ", – предположил, что другой конец жизни может

породить более серьезные проблемы. ‘ Он сказал, что если вы действительно хотите начать

новую сферу деятельности, почему бы вам не подумать о старении? ’ вспоминал Финч.

" В аспирантуре я закончил работу над докторской диссертацией по

старению и решил, что мозг играет главную роль в

этом процессе … В тот момент, в 1965 году,

когда я определил для себя эти рамки, я взял на себя карьерное обязательство – я решил, что это

станет делом моей жизни. " И с тех пор ничто не

ослабляло его решимости, даже пренебрежительные замечания

выдающегося вирусолога Пейтона Рауса, которого, как вы понимаете

помните, мы встречались ранее, когда обливали холодной водой основополагающее открытие Леонарда

Хейфлика о конечной жизни делящихся

клеток. Когда Финч выступал с публичным докладом о своем докторском исследовании

стареющего мозга, он помнит, как Раус предположил, что он

9781472936066_txt_print.индекс 209

14.11.2018 15:14:01

210

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

он зря тратил время – в конце концов, все знали, что старение

связано всего лишь с сосудистыми заболеваниями и раком.

Сейчас, когда ему под семьдесят, Финч - высокий, худощавый,

слегка сутуловатый мужчина, лысеющий, с густой седой бородой

и живым, пытливым умом. " Он похож на Бога", - прокомментировал

один из его бывших аспирантов в интервью profi le in

Наука

Журнал.

- Он выглядит так, словно спустился с

Аппалачей на прошлой неделе. Последнее уместно, поскольку Финч

в свободное время играет на гитаре и одно время был участником

струнного оркестра Iron Mountain, который он основал в

1963 году со своим другом, Эриком Дэвидсоном, специалистом по

биологии развития. Научившись играть на трубе в начальной школе,

он сам научился играть на традиционной аппалачской гитаре

в возрасте 22 лет.

До того, как двое ученых встретились в аспирантуре в Нью-Йорке

, Дэвидсон собирал традиционную музыку

в Северной Каролине и Юго-Западной Вирджинии для

Смитсоновской библиотеки Конгресса. Впоследствии Финч присоединился к

нему, проводя неделю или около того два раза в год в полевых условиях,

собирая мелодии на их тяжелом старом катушечном записывающем

оборудовании. “ Вы бы поехали в город, зашли в парикмахерскую,

зашли бы в хозяйственный магазин и спросили: " Кто здесь играет на гитаре старых времен

или банджо?

” Ты

" я выслеживал людей,

посещал их дома, все налаживал и записывал", - вспоминал

Финч. " Это музыка, по образцу которой мы создавали группу –

традиционный струнный оркестр южных Аппалачей до

bluegrass. ’ Несколько людей, которых они встретили на своем пути экскурсии

знал, что они сделали для их повседневной работе, смеялся Чижик, как он

вспоминал в тени огромных, корявых старых Мортон

Бэй фи г дерево в кампусе кафе é , куда он засунул в тарелку

гамбургер и чипсы.

Как ученый, Финч придерживается необычайно широкого

подхода к своему предмету. " То, что я делаю, – объяснил он, - это

обрисовываю горизонт, на который очень немногие из моих коллег

по биомедицинской геронтологии обращают хоть какое-то внимание.

9781472936066_txt_print.indb 210

14.11.2018 15:14:01

Я Т С Т Е Е Н В И Ро Н М Е Н Т, С Т У П И Д

211

экологическая сторона старения, которая, на мой взгляд, является для

людей гораздо более важной, чем генетические вариации. "По его

мнению,

влияние на окружающую среду в значительной степени игнорировалось,

‘ потому что этому трудно учиться. У вас должен быть

совершенно другой набор предпосылок и способ мышления

по этому поводу, который не вытекает из классического редукционизма

биохимии и молекулярной биологии. Это блестящая

оперативная стратегия для решения этих проблем, но, на мой взгляд, именно здесь находится граница".’...........

Собственная подготовка Финча сильно отличалась от обычной.

Будучи студентом Йельского университета, он получил работу

ассистента лаборанта на недавно созданном факультете биофизики,

где, по его словам,

"была блестящая группа физиков,

пришедших в биологию, которые задавали вопросы, которые никто другой

не задавал. Так что это было мое начало. У меня были замечательные первые наставники,

которые научили меня не стесняться задавать раздражающие

вопросы. “ Он говорит, что их отношение было таким: " Не волнуйтесь, если

никто не делал этого раньше; это не значит, что это не стоило

делать … оставьте эти бумаги … Давайте просто взглянем шире

на то, что происходит в живых системах, что отличает их

от физических систем. ” Это было моим обучением ’.

Сегодня Финча интересует, как изменились болезни, связанные со старением,

за последние 200 лет по мере увеличения продолжительности жизни.

В частности, он спрашивает, не усугубляет ли наша современная окружающая среда возрастные заболевания, которые, возможно, были

относительно редкими в доиндустриальные времена.

Объединившись с

многопрофильной группой антропологов и биомедицинских

ученых, он изучал народ циманэ из

боливийской Амазонки, которые до самого недавнего времени жили так, как они жили

всегда: охотой, собирательством, рыбной ловлей и

земледелием, вне досягаемости современной медицины или других

удобств.

- У них очень высокая воспалительная нагрузка.

У всех них есть паразиты. У них туберкулез, и они

часто болеют во время своей напряженной повседневной работы’, - говорит Финч.

‘ Вы бы предсказали

– поскольку инфляция приводит ко многим

9781472936066_txt_print.indb 211

14.11.2018 15:14:01

212

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

болезни – что у них была бы высокая частота сердечных

приступов, но они этого не делают. ’

За годы этой длительной исследовательской программы,

известной как проект Tsimane Health and Life History Project,

кардиологи из команды провели компьютерную томографию и

сняли показания электрокардиограммы у сотен участников Tsimane

. Они обнаружили, что кальцификация их артерий по мере

старения происходит гораздо медленнее, чем

у людей, живущих в современном мире, – так что у

80-летнего мужчины из Цимане сосудистый возраст обычно равен

американцу лет пятидесяти пяти. Мы также сделали снимки их мозга

, - сказал Финч, - и скорость потери серого вещества у них во время

старения по крайней мере на 50 процентов ниже, чем у людей в

Северной Америке и Европе ’.

Кроме того, за эти годы было собрано множество данных по

амазонский народ

это когнитивная функция, и это

начинает раскрывать некоторые очень интересные открытия о

взаимодействии генов и окружающей среды. Среди

Цимане APOE e4, который, как

мы видели, считается самым высоким

фактором риска развития болезни Альцгеймера в промышленно развитом мире, по–видимому, защищает мозг тех, кто

имеет высокое бремя паразитарных инфекций. Более того,

это преимущество, похоже, проявляется очень рано: дети Циманэ,

которые несут копию гена APOE e4, как правило,

умнее тех, у кого его нет. Это отражает результаты

других исследований среди детей из бедных сообществ в Мехико

и Бразилии, которые особенно уязвимы к инфекции,

и где носители варианта гена e4, по-видимому, обладают

лучшими когнитивными способностями.

Но баланс между ошибками, генами и

воздействием на мозг сложен. Неконтролируемая паразитарная

инфекция сама по себе повреждает мозг, поэтому цимане

всех возрастов, которые не являются носителями защитного варианта e4

APOE, уязвимы. И у тех редких особей, которым

каким-то образом удается избежать паразитарных инфекций, и все же кто

9781472936066_txt_print.indb 212

14.11.2018 15:14:01

Я Т С Т Е Е Н В И Ро Н М Е Н Т, С Т У П И Д

213

будучи носителем гена APOE e4, этот вариант ведет себя так, как ему свойственно

в современном мире

– это увеличивает их риск умственного

упадка. Эти результаты дают правдоподобное объяснение, говорит

Финч, почему вариант гена, считающийся такой плохой новостью,

сохранился в человеческой популяции и не был

отсеян естественным отбором: он может

сыграть положительную роль у людей, которые живут так, как все мы жили тысячи лет

в доиндустриальные времена, в тесном контакте с богатым супом

из инвазивных организмов. Они также могут быть ключом к

расовым различиям в эффекте APOE e4, упомянутым ранее.

Возвращаясь к нашему пещерному происхождению, нейробиолог

Рам Рао, изучающий APOE в Институте Бака,

одобряет Финча

это интерпретация того, почему вредный вариант e4

сохранился в человеческой популяции. " Это

отличная история’, - с энтузиазмом говорит он. ‘ APOE вызывает возбуждение

. И вот что получается: пещерный человек всегда

присматривал за едой. Он не

у меня нет обуви, носков и

тапочек. Пещерный человек ходил по голой земле, он лазил по

деревьям; ему приходилось преодолевать мили только для того, чтобы добыть хорошую охоту,

которую он мог вернуть семье. В ходе

всего этого у него развились инфекции, у него было кровотечение [порезы и

ссадины], а затем ему пришлось выживать в течение длительного периода

времени без еды, если он не

’t начать охоту. Все, что

требовалось от него, чтобы быть активным – APOE поддерживало его активность. Так что

АПОЕ - хороший парень ... Он предотвратил распространение инфекции от травм по организму.

"Теперь тот же самый пещерный человек, со всеми медицинскими

вмешательствами, дожил до 45-50 лет, начал носить обувь,

брюки и рубашки и есть всевозможные продукты, которые

вредны для организма, и теперь в организме присутствует APOE e4,

и он не знает, что делать, запутывается. И, используя

историю Джекила и Хайда, он начинает показывать свою форму Hyde

. Тот же APOE e4 теперь запускает раздувание.

Вначале это было хорошо, но теперь, когда ты

становишься старше, это чувство идет наперекосяк. ’

9781472936066_txt_print.indb 213

14.11.2018 15:14:01

214

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Но что происходит между генами и ошибками на

клеточном уровне, глубоко в мозгу жителей Амазонки?

Изучая обширные данные, привезенные

из полевых поездок в джунгли, исследователи разработали

теорию о том, что APOE e4 обеспечивает защиту Цимане

с помощью двух возможных механизмов: нейтрализуя и очищая

от паразитов или изменяя метаболизм холестерина

в мозге, чтобы смягчить воздействие паразитарной инфекции.

Но теории - это только начало; впереди огромная задача

впереди - подтверждение или опровержение их, а также детальное определение

механизмов.

Проект "Среди доиндустриальных людей" предлагает дразнящие

доказательства роли окружающей среды в том, как стареет наш мозг

. Но что можно сказать о современном мире с его многочисленными уровнями

защиты от насекомых и микробов? Каковы здесь

экологические угрозы? Список потенциальных факторов

огромен, говорит Финч, но в данный момент его основное внимание сосредоточено на

загрязнении воздуха. Здесь мы говорим о сверхтонких частицах,

размером не более 2,5 микрон (это примерно в 30 раз

меньше в диаметре человеческого волоса). Известен как PM2.5s

(сокращение от твердых частиц 2.5), они образуются при

сжигании ископаемого топлива и откачиваются в основном электростанциями

и выхлопными трубами автомобилей. Они состоят

из целого ряда вредных веществ, таких как сульфаты, нитраты, углеводороды

и тяжелые металлы, такие как свинец, никель и ртуть. В течение некоторого времени

накапливались доказательства – и становились все более и более

убедительными, – того, что загрязнение воздуха может повредить мозгу.

Например, в начале 2000-х годов исследователи из Мехико

– определено Всемирной организацией здравоохранения как одно из

наиболее задушенных смогом мест на Земле - начало мониторинг

воздействия загрязненного воздуха на собак, которые находятся в одном помещении

со своими владельцами, чтобы получить представление о том, какое загрязнение воздуха может

9781472936066_txt_print.indb 214

14.11.2018 15:14:01

Я Т С Т Е Е Н В И Ро Н М Е Н Т, С Т У П И Д

215

что будет происходить с человеческими обитателями города. По словам

руководителя группы доктора Лилиан Колдер-н-Гарсидью - as, люди, живущие в

районе исследования, сообщали о признаках ненормального поведения у местных собак,

таких как измененный режим сна и лай. Некоторые владельцы рассказали

исследователям, что бывали моменты, когда их собаки, казалось, не

узнавали их. Исследуя посмертно мозг

собак, за которыми они активно наблюдали, исследователи

обнаружили скопления бета-амилоида, бляшек и другой

патологии, напоминающей болезнь Альцгеймера

заболевание у людей,

включая гибель нейронов. В заключительном абзаце

их отчета, опубликованного в 2003 году в журнале

Токсикологический

Патология , они пишут: ‘ Эти собачьи находки имеют достаточное значение для

достаточные

масштабы и клиническое значение вызывают обеспокоенность тем, что

подобная патология может развиваться ускоренными темпами у

людей, проживающих в крупных мегаполисах, или у тех, кто подвергается

воздействию значительных количеств ТЧ (твердых частиц), таких как

результат лесных пожаров, стихийных бедствий или военных событий. Нейродегенеративные

расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, могут быть связаны с воздействием загрязнителей воздуха

. ’

В ряде

более недавних исследований, проведенных в США и других странах, были установлены связи между снижением умственного развития у пожилых

людей и воздействием загрязняющих веществ в виде мелких частиц. Стремясь зафиксировать

этот массив косвенных доказательств – чтобы

продемонстрировать причину и эффект – Финч и его коллеги

работали над проектом, который сочетает

эпидемиологические исследования на людях с лабораторными экспериментами

на мышах и клеточных культурах. Они намеревались ответить на три

общих вопроса: живут ли пожилые люди в местах с высоким

уровнем PM2.5, находящиеся в воздухе, имеют повышенный риск развития деменции;

являются ли люди с геном APOE e4 более чувствительными к

воздействию этих загрязнителей; и могут ли результаты, полученные у

людей, быть воспроизведены в контролируемых условиях в

лаборатории на мышах, генетически модифицированных для переноса вариантов генов APOE

? Если это так, по их мнению, " это могло бы пролить свет на возможные

механизмы, лежащие в основе того, что происходит в человеческом мозге’.

9781472936066_txt_print.indb 215

14.11.2018 15:14:01

216

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Что касается человеческой части проекта, Финч и его

коллега из USC, эпидемиолог Джиу-Чиуан Чен, сотрудничали

с женщинами

Исследование памяти в рамках Инициативы здравоохранения

(WHIMS), проводимое исследователями из медицинской школы

Университета Уэйк Форест, Северная Каролина. Из своей базы данных они

отобрали выборку из 3647 женщин, за которыми

наблюдали в рамках исследования с конца 1990-х годов и которые на момент набора были

в возрасте от 65 до 79 лет и не имели признаков психических

нарушений. Женщины приехали из разных уголков

США. Для всех участников у WHIMS была подробная

информация об их физических характеристиках, клинических

анамнезах, образе жизни и поведении, а также об их генетических

профилях, раскрывающая, что важно, их статус APOE.

Команда USC использовала этот богатый ресурс наряду с

данными о качестве воздуха, собранными

Агентством по охране окружающей среды США

, для построения математической модели, которая позволила им

оценить повседневные уровни PM2,5 на открытом воздухе в

разных местах за 10-летний период до 2010 года и,

таким образом, вероятное воздействие на женщин вредных, в основном, загрязняющих веществ.

Как все кусочки головоломки встали на место,

ученые увидели, что женщины, которые жили в местах, где

загрязнение воздуха превышает уровни регулярно национальной безопасности

стандарты были гораздо более быстрыми темпами ухудшения психического состояния

, чем те, кто живет в менее загрязненных средах, и что

они были почти в два раза склонны к развитию слабоумия,

включая болезнь Альцгеймера

с. Что

более того, риск для тех,

кто нес ген APOE e4, был в два-три раза выше

, чем для тех, у кого были другие варианты этого гена. " Если наши

результаты применимы к населению в целом, - прокомментировал

Финч, - загрязнение окружающего воздуха мелкими частицами может

быть причиной примерно каждого пятого случая

слабоумия’.

Вернувшись в лабораторию, он и его группа подвергли воздействию мышей

сконструирован для переноса копий человеческого гена APOE

9781472936066_txt_print.indb 216

14.11.2018 15:14:01

Я Т С Т Е Е Н В И Ро Н М Е Н Т, С Т У П И Д

217

варианты тщательно контролируемых доз сверхтонких

загрязняющих веществ, PM2.5s, собираемых в результате дорожного движения

c катится

по оживленному шоссе мимо кампуса Американского университета. Они сотрудничали

с Константиносом Сиутасом из инженерной

школы USC, который разработал сложную конструкцию из трубок

и фильтров, улавливающих выхлопные газы для хранения в

жидкой суспензии. Затем их можно повторно распылять для

облучения мышей в лаборатории. " Это огромный шаг вперед по сравнению с

установкой клеток с мышами рядом с автострадой, верно? - прокомментировал

Финч.

В течение 15 недель половина мышей подвергалась воздействию

выхлопных газов в среднем пять часов в день, три

дня в неделю. Другая половина

– контрольные мыши

– им

позволили дышать чистым воздухом. Затем всех принесли в жертву и

исследовали и сравнили их мозг. Исследователи

обнаружили значительное воспаление, вызванное микроглией,

клетками- мусорщиками иммунной системы мозга, активированными для

борьбы с вторгшимися частицами. Они также обнаружили высокие уровни

воспалительной молекулы, высвобождаемой микроглией, называемой

TNF-альфа (фактор некроза опухоли), который обычно

повышен в мозге людей с болезнью Альцгеймера и

связан с потерей памяти. Как и у Лилиан Колдер -

Нгарсиду - в ее исследовании на собаках в Мехико, группа Финча

также наблюдала чрезмерное накопление бета-амилоида в

мозге подвергшихся воздействию мышей. Чтобы более точно проанализировать происходящее на

молекулярном уровне, они культивировали некоторые клетки

иммунной системы мозга отдельно в лабораторных чашках и

также подвергали их воздействию выхлопных газов.

" Теперь мы понимаем, что частицы, образующиеся при сжигании ископаемого

топлива, попадают в организм непосредственно через нос в мозг,

а также через легкие в нашем кровообращении", - сказал Финч

в пресс-релизе USC. " И они обладают конечным эффектом,

вызывая воспалительные реакции, которые повышают риск

болезни Альцгеймера и фактически ускоряют сам процесс. "

Проводя в своей лаборатории исследования генетически модифицированных мышей, он

9781472936066_txt_print.indb 217

14.11.2018 15:14:01

218

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

далее: " Мы можем определенно показать, что воздействие

загрязнения воздуха повышает уровень амилоида мозга – и в

большей степени у мышей, несущих человеческий фактор риска болезни Альцгеймера

, APOE e4 ’.

Наш мозг защищен от микробов и других

вредные вещества, циркулирующие в кровотоке, за счет чего

’ s

известный как кровь

мозговой барьер, плотно упакованный,

полупроницаемый слой эндотелиальных клеток, выстилающих стенки

кровеносных сосудов головного мозга. Но мы знаем, говорит Финч, что этот

барьер более пористый, чем обычно, у людей с APOE e4,

таким образом, расширяя этот путь в мозг для сверхтонких

частиц, которые вдыхаются. Частицы, попадающие в мозг

непосредственно через нос, проходят по обонятельному нерву,

который отвечает за наше обоняние и который

соединяется, среди прочих областей, с гиппокампом, где

хранятся воспоминания.

Обонятельный нерв, идущий от полости носа, является

единственной естественной щелью в гематоэнцефалическом барьере, поскольку

способность мгновенно улавливать запахи – и, следовательно, подсказки из нашей

окружающей среды – более или менее жизненно важна для выживания вида.

У собак гораздо более острое обоняние, чем у нас, и

в исследовании Calder-n-Garcidue - as в Мексике она обнаружила обширные

повреждения обонятельной системы, от носа до мозга.

Интересно, что неспособность обнаруживать определенные запахи имеет

недавно был идентифицирован как ранний признак

болезни Альцгеймера, хотя основным механизмом, по-видимому, является образование комков

бета-амилоида, который убивает клетки обонятельных нервов.

В Университете Южной Калифорнии Финча также очень интересует, как курение

влияет на картину загрязнения воздуха, и здесь

стоит сделать небольшой крюк, чтобы сделать набросок на заднем плане.

Употребление табака уже давно ассоциируется с дополнительным риском

сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Но примерно до 2010 г.

аргумент о связи с деменцией горячо оспаривался: некоторые

исследования показали, что курение действительно увеличивает риск, в то время как

другие не обнаружили никакого эффекта или что риск на самом деле был

9781472936066_txt_print.indb 218

14.11.2018 15:14:01

Я Т С Т Е Е Н В И Ро Н М Е Н Т, С Т У П И Д

219

уменьшился. Затем, в 2010 году, Джанин Катальдо и ее коллеги

из Калифорнийского университета в Сан-Франциско опубликовали

статью, описывающую, как они систематически анализировали

дизайн, методологии и выводы 43 оригинальных

международных исследований, проведенных в период с 1984 по 2009 год, чтобы

попытаться разрешить этот вопрос. Важно отметить, что они также рассмотрели

финансирование и аффи

ответственность вовлеченных ученых за попытку

устранить потенциальный конфликт интересов в результатах –

то, что, как это ни удивительно, похоже, было упущено из виду

журналами, опубликовавшими их отчеты. Что, однако, не

удивляло любого, кто следил за тем, на что

пошла табачная промышленность, чтобы дискредитировать

доказательства связи между курением и раком, так это то, что

Катальдо и ее коллеги обнаружили отпечатки пальцев Big Tobacco

на всех свидетельствах о болезни Альцгеймера.

Выяснение того, какие фрагменты исследований и каких ученых

поддерживала отрасль, было серьезной работой по розыску. Это

включало в себя просмотр огромной кучи ранее секретных

внутренних документов, хранящихся в библиотеке Legacy Tobacco Documents

, которая была вынуждена открыть свои архивы, когда столкнулась с

судебными разбирательствами, возбужденными разгневанными клиентами из-за личного ущерба

и смертей от курения. Исследователи обнаружили, что 11

из 43 исследований, включенных в их мета-анализ, были

проведены учеными, имеющими связи с Big Tobacco, из которых

только три раскрыли свои аффи

обязательство. Ни один из 11

исследования выявили повышенный риск развития болезни Альцгеймера

среди

курильщиков – действительно, у восьми из них был обнаружен сниженный риск

развития деменции, в то время как у остальных существенного эффекта обнаружено не было. Однако после

поправки на предвзятость в исследованиях, проводимых при поддержке отрасли, и на

некоторые другие факторы, такие как дизайн исследования, Катальдо

и ее группа пришли к выводу, что " курение не защищает

от БА ’ . Действительно, имеющиеся данные указывают на то, что " это

значительный фактор риска развития болезни Альцгеймера ’ .

Итак, что же означают эти данные для человека, который курит?

Очевидно, что это зависит от количества выкуриваемых сигарет.

9781472936066_txt_print.indb 219

14.11.2018 15:14:01

220

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

человек выкуривает за день, как долго он

курил, его генетический фон и множество других

переменных. Однако в информационном бюллетене Всемирной

организации здравоохранения от 2014 года приводится ряд исследований, проведенных

по всему миру, согласно которым дополнительный риск составляет от 59 до

79 процентов. Кроме того, по оценкам ВОЗ,

около 14% случаев болезни Альцгеймера

случаи заболевания по всему миру следующие

‘ потенциально связанный’ с употреблением табака.

По словам Финча, табак обладает множеством различных механизмов, с помощью

которых он увеличивает или ускоряет риск сердечно-сосудистых

заболеваний и рака. Но как насчет мозга? Он

исследует взаимосвязь между курением и загрязнением воздуха,

изучая, в какой степени у них общие механизмы

действия, и работают ли эти два типа плохого воздуха

синергически, увеличивая риск болезни Альцгеймера.

Судя по имеющимся на данный момент доказательствам, он говорит,

" Я прихожу к выводу ,

что в

комбинации есть еще один уровень травматизма , который не получил широкой оценки, и мы

у меня нет механизма для понимания этого.

" Взглянуть с другой точки зрения" … В просвещенных странах

курение сокращается до 10

– 15 процентов

взрослых. Но каждый из этих взрослых, большинство из них живут

с другими людьми, и поэтому общий уровень пассивного курения в

доме может приближаться к

40-50 процентам домохозяйств. Таким образом, даже некурящие в

семье получают двойной удар, если им не повезло - как

трети людей в мире – жить в

зоне с высоким уровнем загрязнения. ’

В рамках усилий по выявлению рисков развития болезни Альцгеймера

это в нашем

современный мир, всевозможное загрязнение воздуха

– будь то от

курения, смога или чего-либо еще, связанного с вдыханием

наноразмерных частиц, – это новый рубеж, - говорит Финч. Его

собственное исследование подняло важные вопросы, на которые он

стремится найти ответы. Например, влияет ли загрязнение воздуха

инициировать или просто ускорить развитие болезни Альцгеймера

9781472936066_txt_print.indb 220

14.11.2018 15:14:01

Я Т С Т Е Е Н В И Ро Н М Е Н Т, С Т У П И Д

221

болезнь? И применимы ли результаты его обширных исследований на

самках этого вида также к самцам?

Слабоумие,

‘ большой Д

", является сегодня одним из самых страшных

аспектов старения – во многом потому, что оно все еще кажется таким

неразборчивым, таким безжалостным и таким разрушительным для личности.

Но каковы перспективы лечения спустя

столетие с небольшим с тех пор, как Огюст Детер был доставлен к

психиатру? " Я думаю, что существует огромная возможность

резко снизить глобальное бремя деменции", - говорит

невролог Дейл Бредесен, директор-основатель Buck

Institute в 1999 году и практикующий врач.

Почему Бредесен так полон оптимизма? В следующих главах

я рассмотрю сегодняшние перспективы лечения

болезни Альцгеймера. Я также посмотрю, к чему на практике ведет исследование

других аспектов старения – от укорачивания теломер,

стареющих клеток и нарушенного иммунитета до некоторых наших генов в стиле Джекила и

Хайда и разрушительных сил

свободных радикалов. Можно ли что-нибудь

еще сделать, чтобы замедлить или значительно улучшить сам

процесс старения у нас, людей?

9781472936066_txt_print.indb 221

14.11.2018 15:14:01

9781472936066_txt_print.indb 222

14.11.2018 15:14:01

С Ч А П Т Е Р Т В Е Н Т Ы

Лечите человека, а не болезнь

‘

мы начинаем понимать лежащую в основе

биологию, и мы должны верить, что через

понимая лежащую в основе биологию, мы в конце концов

доберемся до лечения", - немного уныло сказал Джон Харди. “ Но, как

кто-то сказал мне: " Вы, ученые, ужасно долго обещали нам

завтра варенье. ” И это правда’.

Мы сидели вместе в Харди

’ это оффи

генеральный директор Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе,

всего через несколько дней после того, как гигантская фармацевтическая компания Eli Lilly

объявила о провале их антиамилоидного препарата,

соланезумаба, в клинических испытаниях. Это было лишь последним в

списке сокрушительных разочарований как для пациентов, так и для

ученых: более двух десятилетий поисков лекарства или

профилактики болезни Альцгеймера

нацеливание на амилоид

практически ничего не дало. Были разработаны лекарства, которые

заставляют иммунную систему очищать

мозг от липкой грязи или вообще останавливать ее накопление, но если

они этого не сделали

от ранних исследований не было отказано из-за

соображений безопасности, большинство из них не показали существенной пользы для

пациентов.

Итак, свидетельствует ли провал соланезумаба о том, что фармацевтические

компании искали не то дерево со своими

антиамилоидными препаратами? ‘ Некоторые люди скажут это. Но я думаю,

они недостаточно громко лаяли! - сказал Харди.

Учитывая тот факт, что накопление дефектного белка начинается за

годы - даже десятилетия – до того, как развиваются какие–либо симптомы деменции

, " Я подозреваю, что это не удалось, потому что это было сделано слишком поздно.

Это то, что я подозреваю. Так Финч также не считает неоднократные

неудачи антиамилоидных препаратов в клинических испытаниях решающим

оспаривание центральной важности бляшек и

клубков при болезни Альцгеймера

’s, но скорее как отражение

9781472936066_txt_print.indb 223

14.11.2018 15:14:01

224

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

огромные технические трудности

культ ‘ перехода от биохимического

понимание болезни приводит к созданию полезного лекарства ’ .

Другой препарат, нацеленный на амилоид, кренезумаб, все еще

проходит испытания в сельской местности Колумбии среди членов

огромной расширенной семьи бедных фермеров, в которой

ген ранней стадии болезни Альцгеймера пресенилин 1 распространяется

более 300 лет. Насчитывающая более 5000 членов, это

самая большая известная группа людей с семейной болезнью Альцгеймера в

мире. Носители судьбоносного гена обычно начинают

проявлять признаки умственного упадка к сорока пяти годам и

теряются в бессловесном тумане слабоумия к 50 годам.

В ходе испытания, которое дает семьям пострадавших надежду на спасение

от болезни, известной в местных условиях как la bobera, " глупость " ,

назначается кренезумаб (или плацебо) людям, которые

унаследовали дефектный ген, но у которых обычно проходят годы

до появления симптомов. Он рассчитан на пять лет

и закончится примерно в 2021 году. Но к настоящему времени столь многие

антиамилоидные препараты оказались неэффективными, что привело к тому, что болезнь Альцгеймера окрестили

" кладбище надежды " , а также к объявлению в 2017 году

фармацевтического гиганта Pfi zer о том, что он отказывается от

исследований в области деменции – и тысяч рабочих мест в области неврологии –

, чтобы вложить свои деньги в более перспективные предприятия.

Однако, в то время как в центре внимания Big Pharma была

разработка лекарств для борьбы с болезнью Альцгеймера, другие компании

искали решения в других местах. ‘ Это сложное заболевание;

вы не можете использовать таблетку – одну маленькую таблетку – для лечения хронического

заболевания такой природы в головном мозге … Ни за что на свете

мы не сможем вылечить болезнь с помощью таблеток ", - со страстью убеждения говорит мне Рам Рао из

Института Бака. " Это

то, куда NIH вкладывает все деньги. Если вы заговорите о

чем-нибудь еще, кроме приема таблеток, они скажут: “ Нет, это

не работает. Это не традиционная западная медицина ”.

Рао вырос в Индии, где получил степень доктора философии в области

неврологии, прежде чем уехать в США со стипендией для

работы постдоком в Медицинской школе клиники Майо.

9781472936066_txt_print.indb 224

14.11.2018 15:14:01

Т Р Е В Ч Е П Е Р С О Н, П О Т Ч Е Д И С Е В А С Е

225

Там он продолжил свои исследования нейротрансмиттеров,

сигнальных химических веществ мозга, прежде чем переехать в the Buck в

Калифорнии, став одним из первых новобранцев, назначенных первым президентом

Института, неврологом Дейлом Бредесеном. В

какой-то момент жена Рао начала страдать от ряда

проблем со здоровьем, от которых она не могла найти облегчения. В конце концов,

потеряв веру в

"Западная" медицина, она решила найти

себе врача–аюрведистку, практикующую древнюю

индийскую систему медицины. Аюрведа использует целостный

подход к исцелению, который означает сосредоточение внимания на всем

человеке – теле, разуме, духе и эмоциях, – а не на

каком-либо отдельном органе или части тела, которые больны.

Перед своим первым приемом Рао сопровождал свою

жену в Сакраменто, чтобы встретиться с врачом в одной из немногих

аюрведических больниц, существовавших в США в начале

2000-х годов. После длительных бесед с парой,

врач предложил, чтобы Рао сам изучал аюрведу. " Я сказал

нет, нет … Я западный парень, я изучаю биохимию;

не может быть и речи о том, чтобы я занимался аюрведой. " Но когда в Сан-Франциско, недалеко от the Buck, стартовала

программа,

его убедили пройти курс обучения, и это

изменило его жизнь.

Рао остается чистым ученым, сосредоточенным в лаборатории на

мелочах болезни Альцгеймера, на том, что происходит в клетках.

Но сегодня он также практикующий аюрведист, который, как и

Тук Финч, верит в то, что нужно смотреть на картину в целом, на

то, что происходит с человеком в целом, когда у него развивается

слабоумие. " Например, здесь я смотрю на APOE e4, одну

маленькую одиночную молекулу", - объясняет он. ‘ Но сейчас то, что я

делаю, это отступаю назад и говорю: " Хорошо, это делает так много

вещей; как я могу обратиться ко всем этим путям одновременно?’

Его основное внимание сосредоточено на уменьшении хронического воспаления

в головном мозге, и он уделяет особое внимание роли кишечника, которую

играет в этом заболевании. Дырявые кишки – которые позволяют

обычно дружественным бактериям проникать в кровоток

9781472936066_txt_print.indb 225

14.11.2018 15:14:01

226

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

там, где на них смотрят как на инопланетян и они держат иммунную систему

в напряжении, они, по его мнению, представляют такую же проблему для

мозга, как и для остального тела. Все виды причин

могут ослабить стенки кишечника, включая неправильное питание, непостоянные

пищевые привычки и стресс. Все три вместе особенно

вредны для нас, говорит Рао, потому что они разрушают нашу

пищеварительную систему и оказывают отрицательное влияние на

биохимию нашего мозга, а это значит, что то, когда

и как мы едим, жизненно важно для здоровья мозга. " Большая часть того, о чем я

говорю, - это не вытаскивание вещей из шляпы", - говорит он. " Я просто

складываю два и два вместе и подкрепляю это

научно обоснованными исследованиями. Я знаю аюрведические концепции;

Я знаю западные концепции; Я знаю, что они сочетаются друг с

другом, но сейчас, чтобы представить это другим, мне нужно

исследование, основанное на фактических данных, и это то, что я делаю ’.

Находясь на стыке двух систем, Рао

отмечает, что современная наука подтверждает некоторые из основных

методов традиционной индийской медицины. Помимо внимания

к пищевым привычкам для сохранения здорового кишечника, к ним относятся

стратегии йоги и медитации для снятия стресса. Аюрведа

также делает упор на доставку лекарств непосредственно через

нос путем ингаляции (известной как ‘Насья’ ). Традиционные

практики использовали этот прямой путь к

мозгу без научного обоснования, говорит он. "Теперь большой

Фармацевтика рассматривает возможность отправки отдельных молекул в

мозг через нос. ’

В статье 2012 года группы из Вашингтонского университета,

Сиэтл, возглавляемой Сюзанной Крафт, описывается их программа

тестирования этого способа доставки инсулина для лечения людей

с ранней стадией болезни Альцгеймера или легкими когнитивными нарушениями, которые

считаются шагом на пути к деменции. Болезнь Альцгеймера

иногда называют " диабетом мозга " из– за

дефицита или резистентности к инсулину - и, как следствие , неспособности

эффективно метаболизировать глюкозу для подпитки клеток

– являются

общими признаками. Но введение инсулина обычным способом, путем

9781472936066_txt_print.indb 226

14.11.2018 15:14:02

Т Р Е В Ч Е П Е Р С О Н, П О Т Ч Е Д И С Е В А С Е

227

инъекции пожилым людям, не страдающим диабетом, чреваты серьезными побочными

эффектами в результате резкого снижения уровня сахара в крови. Исследователи обнаружили, что инсулин доставляется

непосредственно к истощенным нейронам через нос,

что значительно увеличивает

значительно улучшились память,

мышление и способности к обучению у всех участников их

исследования, в то время как состояние мозга людей, получавших плацебо,

продолжало ухудшаться. Воодушевленные результатами одного из

первых испытаний на людях, исследователи предполагают, что это может

быть эффективной стратегией для стабилизации или замедления прогрессирования

болезни Альцгеймера путем увеличения выработки энергии клетками мозга

до того, как слишком многие из них погибнут.

Дейл Бредесен берет на себя ведущую роль в предложении изменения

парадигмы, направленной на снижение глобального бремени деменции. Бредесен,

клинический невролог по образованию, а также ученый-исследователь,

имеющий выдающийся опыт работы на самом

фундаментальном уровне мозга, чтобы понять, почему

механизмы выходят из строя, с 2012 года

лечит своих пациентов новым способом. Он исходит из

предпосылки, что, хотя определяющие признаки болезни Альцгеймера –

бляшки и клубки – играют решающую роль, они по

это не означает причину заболевания; вместо этого они являются защитными

реакциями на какое-либо повреждение мозга, такое как недостаток

жизненно важных питательных веществ, вторжение микробов, воздействие токсичных

веществ или их комбинация.

Десятилетиями считавшийся плохим парнем, бета-амилоид, как было показано в

последние годы, обладает антимикробными свойствами.

Что происходит при болезни Альцгеймера, говорит Бредесен, так это то, что

мозг буквально пытается защитить себя от вещей, которые

могут нанести ему вред. "А-бета немного похож на напалм", - объясняет он

. ‘ Если ваши границы нарушат люди,

тогда вы попытаетесь их убить. Но при этом

вы вносите что-то токсичное и уменьшаете

пригодность вашей пахотной почвы, так что теперь вы живете в меньшей стране ".

Аналогия намеренно шокирующая, поскольку то, что, по его мнению,

произошло с мозгом людей с болезнью Альцгеймера, является

9781472936066_txt_print.indb 227

14.11.2018 15:14:02

228

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

это

‘ они сократили свою общую сеть по мере того , как они

мы пытались убить захватчиков

’ . Другими словами,

превратили участки своего мозга в руины, пытаясь

защитить его.

Простое удаление реагирующих агентов, амилоида

или тау–белка – аналогии с напалмом - не решит

проблему. Важно выявить первоначальное оскорбление мозга, которое вызвало такую

реакцию, и разобраться с ней

. Таким образом, первое, что Бредесен делает с новым

пациентом, - это проводит серию тестов; он берет образцы крови

и организует серию сканирований, которые дадут ему

картину того, что в целом происходит в важных системах

пациента

его тело. Тесты отслеживают их пищеварительную

систему, микробиомы (колонии бактерий, обнаруженные в

их кишечнике и в носу, с которыми они живут в

симбиозе, более или менее гармонично), ДНК (отмечая,

в частности, их статус APOE), воздействие

токсинов окружающей среды (например, курение и загрязнение воздуха), маркеры

воспаления и их гормональный баланс. В целом, " существует

более сотни различных детерминант, и полезно

знать, чего стоит этот человек?" Особенно в том, что касается

статуса APOE – потому что это действительно имеет значение с точки зрения того,

как вы общаетесь с людьми,

"Сказал Бредесен во время

презентации своей программы в Институте здравоохранения Силиконовой долины

Для большинства людей, которые обращаются к своим врачам с опасением, что они

могут сойти с ума, шансы получить такую

тщательную оценку своего здоровья практически равны нулю. " В неврологическом сообществе существует

такое ощущение, что болезнь Альцгеймера

отделена от всего, что происходит в остальных частях вашего

тела, – что я считаю просто безумием", - сказал Бредесен.

Серия тестов, которые он проводит, генерирует такое количество информации,

что он использует компьютер для точного анализа того, что происходит

с пациентом, и для помощи в разработке программы лечения,

разработанной индивидуально для каждого человека и предназначенной для исправления всех

9781472936066_txt_print.indb 228

14.11.2018 15:14:02

Т Р Е В Ч Е П Е Р С О Н, П О Т Ч Е Д И С Е В А С Е

229

части системы, которые вышли из строя. Он иллюстрирует свой

подход с несколькими фасадами аналогией с крышей, полной

дыр, которые все нуждаются в латании, если они защищают от дождя.

‘ Если ты собираешься помочь себе сам … Если вы принимаете лекарство от

болезни Альцгеймера, оно залатывает одну дыру; оно залатывает дыру

прекрасно, но это всего лишь одна дыра. Поэтому мы хотим залатать все

дыры – и хорошая новость в том, что мы можем залатать все дыры ",

заверил он свою аудиторию в Кремниевой долине.

По сути, Бредесен считает, что болезнь Альцгеймера вызвана

дисбалансом между двумя противоположными процессами,

которые придают мозгу его " пластичность ", то есть его способность

изменять свои связи и перестраивать себя постоянно по мере того, как мы идем

по жизни от младенчества к зрелости и далее. Каждый

нейрон в мозге взрослого человека насчитывает около 10 000

– 15 000

синапсов, или соединений с другими нейронами; они

постоянно строятся, поддерживаются и ремонтируются, а также

сокращаются и реконструируются с помощью дополнительных " синаптобластических"

и " синаптокластических’ процессов.

Терапевтическая программа, которую он разрабатывает для своих пациентов,

направлена на то, чтобы внести коррективы в множество факторов, которые играют

роль в этих двух процессах. Он включает инструкции по питанию –

что есть (много фруктов, овощей и рыбы, выращенной на фермах) и

чего следует избегать, насколько это возможно (например, глютена, рафинированного белого

мяса, сахара, обработанных пищевых продуктов и красного мяса); достаточное количество

витаминов и других пищевых добавок; регулярные физические упражнения;

рекомендуемый сон 7-8 часов в сутки; периоды голодания

между приемами пищи (в частности, не менее трех часов между

ужин и отход ко сну, а также за 12 часов до завтрака);

занятия, снимающие стресс, такие как йога и медитация; и

стимуляция мозга с помощью умственных упражнений и игр.

Режим требует долгосрочной приверженности некоторым

серьезным изменениям образа жизни и отказу от таблеток, и его нелегко

придерживаться, признает Бредесен. Но у него были замечательные

успехи с пациентами, которым удавалось следовать большинству

его предписаний. Он приводит случай 67-летнего пациента.

9781472936066_txt_print.indb 229

14.11.2018 15:14:02

230

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

женщина – фактически его первая клиентка, " Нулевая пациентка ", – у

матери которой в возрасте шестидесяти пяти лет развилась болезнь Альцгеймера и

умерла от этой болезни, и которую ожидала

та же участь, когда она обратилась к своему терапевту, беспокоясь о потере памяти

. Она сказала

ему, что потеряла ориентацию за рулем и часто не могла вспомнить, где свернуть с

автострады даже на хорошо известных маршрутах. Она перепутала

имена своих питомцев и забыла, где находятся выключатели света

в ее собственном доме. И она быстро теряла свои способности

чтобы справляться со своей работой – у нее была ответственная работа, которая

включала сбор и анализ данных для правительства,

множество зарубежных поездок и написание отчетов.

" Она просто

больше не могла обрабатывать данные", - сказал Бредесен, и она

подумывала о самоубийстве еще до того, как пришла в его клинику.

Но всего через три месяца после начала его программы она позвонила

, чтобы сказать, что чувствует себя лучше, чем за многие годы, и

вернулась на работу на полный рабочий день и прекрасно справляется. Другая пациентка,

которая почувствовала, что ее разум ускользает, прежде чем она начала свою

программу, рассказала ему некоторое время спустя, что она позволила

себе снова начать говорить со своими внуками о

будущем.

В книге Бредесена много таких примеров, но,

как признает сам невролог, свидетельства того, что

его подход эффективен, пока в основном носят эпизодический характер, говорит

коллега-нейробиолог Так Финч. Существует настоятельная потребность,

говорит он, в крупномасштабных, тщательно спланированных исследованиях, которые

предоставляют такие объективные данные, как изображения

патологии, связанной с амилоидом и тау, " до и после" и многое другое.

Финч, однако, гораздо более открыт для идей из левого

поля, чем большинство ученых, и Бредесен сталкивается с жестким сопротивлением

со стороны многих коллег-нейробиологов мейнстрима. " Я работал

в Национальном совете по проблемам старения; мы опубликовали более 220

статей; у нас были гранты на миллионы долларов", - сказал он мне.

Однако, "как только мы начали говорить что-то другое, и

действительно смогли изменить ситуацию для людей …

9781472936066_txt_print.indb 230

14.11.2018 15:14:02

Т Р Е В Ч Е П Е Р С О Н, П О Т Ч Е Д И С Е В А С Е

231

О боже, я не смог бы получить грант, даже если бы от этого зависела моя жизнь

! Нас считают индивидуалистами. И все же на сегодняшний день у нас есть единственные

результаты, которые сделали людей лучше. ’

Причина враждебного отношения к его идеям, по его

мнению, заключается в том, что " мы действительно полностью меняем

парадигму, и мы говорим, послушайте, вы, ребята, неправы " . Речь

идет не о производстве токсичного пептида Α-бета. Все это

связано с реакцией на различные оскорбления. " Его собственная смена

направления, – объясняет он, - произошла в результате разочарования

черепашьими темпами прогресса в борьбе с болезнью Альцгеймера -

долгими десятилетиями работы, которые выявили генетическую

основу слабоумия и признаки болезни Альцгеймера,

но между этими двумя

пунктами осталась зияющая пропасть взаимопонимания. Преодолевая эту зияющую пропасть, Бредесен, как и Рам

Рао, начал видеть мудрость в древних традициях

аюрведы и китайской медицины с их целостным взглядом

на болезни, предлагающим противовес редукционизму

молекулярной биологии.

“ Я бы сказал, что момент ” ага " наступил, когда мы

изучали передачу сигналов белком– предшественником амилоида [в моей

лаборатории] и мы увидели, что он буквально функционирует как

молекулярный переключатель - вы могли толкать его в одном направлении, вы

могли толкать его в другом направлении " . … Вы знаете, создание

синапсов, реорганизация синапсов. Именно тогда мы поняли,

хорошо, нам нужно посмотреть на все факторы, которые толкают этот переключатель

в каждом направлении. Бредесен также понял, что такой

подход занимает центральное место в аюрведической медицине. " Когда я был

в медицинской школе я думал, что это просто то, что

делали тысячи лет назад, потому что не знали ничего

лучше - на самом деле это не имело особого эффекта ’, – сказал он мне.

‘Но теперь я понимаю, что нет, это имело огромный эффект! Они

были на правильном пути.

" Стоящая перед нами задача, - говорит он, –

убедить наших неврологов в том, что эти нейродегенеративные

заболевания являются системными проблемами с неврологическими показаниями -

это не изолированные проблемы с мозгом ".

9781472936066_txt_print.indb 231

14.11.2018 15:14:02

232

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Два небольших клинических испытания, которые в настоящее время проводятся, направлены

именно на это и на то, чтобы оспорить убеждение в том, что

в настоящее время мы мало что можем сделать для людей, которые

сходят с ума.

Мы сосредоточили внимание на болезни Альцгеймера как на одном из

наиболее пугающих проявлений старости.

Продолжаются исследования того, как облегчить и многие другие проявления

. Но в последней главе мы хотим отступить назад и взглянуть

на картину в целом, поскольку конечной целью геронауки является

поиск лечения самого старения.

9781472936066_txt_print.indb 232

14.11.2018 15:14:02

С Ч А П Т Е Р Т В Е Н Т У О Н Е

Исследования старения – из лаборатории

в нашу жизнь

вы наверняка слышали о том, что темный шоколад

полезен для здоровья. И о том, что красное вино является

ответ на " французский парадокс" – вопрос о том, почему у

французов такая низкая частота сердечных заболеваний (по-видимому),

несмотря на их богатое питание. The

" таинственным " ингредиентом, стоящим за

обоими этими городскими мифами, является ресвератрол, соединение, которое

естественным образом вырабатывается многими растениями – особенно красным виноградом, черникой,

шелковицей, клюквой и арахисом – для борьбы с микробными

захватчиками и грибками.

Претензии, предъявляемые к ресвератролу, содержащемуся в шоколаде и красном

вино - это городские мифы, потому что вы

мне пришлось бы потреблять

изначально вредное количество этого вещества, чтобы получить

значимую дозу. Тем не менее, ресвератрол является ингредиентом

традиционной китайской и японской медицины, и

исследователи интересовались им с начала 1990-х годов,

когда двое ученых-растениеводов из Корнельского университета в США

впервые предположили, что он может быть ответственен за здоровье

сердца во Франции, тем самым стимулируя поток раздутых заявлений

в средствах массовой информации о пользе небольшого диетического

баловства собой.

Несмотря на шумиху, научный интерес был должным образом подогрет;

лаборатории по всему миру увлеклись исследованиями, и вскоре было обнаружено, что ресвератрол

продлевает продолжительность жизни модельных организмов,

от дрожжей, фруктовых мушек и червей до мышей и рыб. Это

соединение широко изучалось на предмет его потенциальных

противоопухолевых и антиоксидантных свойств у людей, а также на предмет его

влияния на метаболизм, приток крови к мозгу и,

конечно, на сердце. Один исследователь был так взволнован

9781472936066_txt_print.индекс 233

14.11.2018 15:14:02

234

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

судя по его результатам с дрожжами, он сам начал принимать добавки с ресвератролом

– даже подарил его своей семье – и

в 2004 году он основал небольшую биотехнологическую компанию по разработке

препаратов на основе ресвератрола для профилактики множества возрастных

заболеваний и, надеюсь, продления человеческой жизни. Компания,

Sirtris, была куплена GlaxoSmithKline в 2008 году, но

закрыта в 2013 году из–за отсутствия прогресса, сомнений в

механизмах действия соединения и опасений по поводу безопасности - в

клинических испытаниях у некоторых людей развились тошнота, диарея

и проблемы с почками.

Но интерес к ресвератролу не

не умру вместе с

Компания. Важное сообщение от Сиртриса

неудача

заключалась в том, что требовалось гораздо больше работы над пониманием того,

как на самом деле работает соединение, и над дополнением

ингредиентов для достижения желаемого эффекта. В 2017 году трое

геронтологов из Великобритании

– Лорна Харрис из Эксетерского

университета совместно с Ричардом Фарагером и Лиззи Остлер из

Брайтонского университета объявили результат своей работы

с соединениями, точно изготовленными из " тупого инструмента "

ресвератрола: всем троим удалось вернуть стареющие

клетки к полноценному функционированию. Ученые

изучали то, что известно как " факторы сплайсинга РНК" –

фрагменты белка внутри клеток, которые действуют подобно крошечным

ножницам, редактируя ленту инструкций, посылаемых

активированным геном клеточному механизму, чтобы создать

белок, который будет выполнять свою работу. Факторы сплайсинга

становятся все более небрежными в своих задачах редактирования по мере того, как мы

стареем, так что инструкции, поступающие к производящему белки

механизму, становятся все менее точными, а функция генов -

и, следовательно, активность клеток – ставится под угрозу. Считается, что это

способствует ослаблению здоровья пожилых людей и

другим возрастным заболеваниям.

Убывающая эффи

эффективность и даже полная потеря некоторых

факторов сплайсинга РНК по мере того, как гены, которые их продуцируют, перестают

работать должным образом, является особой особенностью стареющих клеток.

9781472936066_txt_print.indb 234

14.11.2018 15:14:02

АГ Е И Н Г Р Е С Е А Р К Х – Ф Ро М Т Ч Е Л А Б

235

Можно ли исправить этот недостаток, задавались вопросом исследователи,

и с каким эффектом? Известно, что ресвератрол влияет на многие

различные клеточные механизмы, включая сплайсинг РНК, поэтому

команда разработала соединения на основе натурального продукта,

нацеленные преимущественно на этот механизм, и применила их

к стареющим клеткам в культуре. Результаты были замечательными.

" Я не могла в это поверить", - сказала Ева Латорре, которая выполняла большую часть

работы за лабораторным столом в Эксетере.

" Эти старые клетки

выглядели как молодые клетки. Это было похоже на волшебство. "Латорре повторила

свои эксперименты несколько раз, чтобы убедиться в том, что

она видит, но это было ясно. В течение нескольких часов обветренные

старые клетки оживились, укороченные теломеры были

восстановлены, и клетки снова начали расти.

" Это первый шаг в попытке обеспечить людям нормальную

продолжительность жизни, но со здоровьем на всю жизнь’, - сказал Харрис.

" Наши данные свидетельствуют о том, что использование химических веществ для повторного

включения [генов факторов сплайсинга РНК], которые отключаются

с возрастом, может стать средством восстановления функции

старых клеток ’.

Но между

захватывающими результатами в лаборатории и тем, что есть в

аптечке, которую мы, люди, можем использовать, чтобы сохранить свое здоровье или сделать

нас лучше, лежит невероятно долгий и каменистый путь. Например, анализ процесса разработки и утверждения лекарственных средств,

опубликованный в журнале Королевского фармацевтического

общества, завершается отрезвляющим выводом

о том, что

" из каждых 25 000 соединений, которые выпускаются в

лаборатории, 25 тестируются на людях, 5 поступают на рынок

, и только одно окупает вложенные средства

". Уровень истощения

аналогичен в США, где правила и подзаконные акты

Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA), регулирующие

разработку и утверждение лекарственных средств, с годами становятся

все более жесткими. К середине 1990-х,

например, типичный новый препарат должен был быть протестирован почти на

5000 человек в более чем 60 клинических испытаниях, чтобы получить одобрение,

по сравнению с примерно 30 клиническими испытаниями на 1500 человек

9781472936066_txt_print.indb 235

14.11.2018 15:14:02

236

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

в 1980 году. Только примерно одно из 1000 соединений, которое выглядит

многообещающим в лаборатории, даже получает разрешение в первом

месте отправиться в клинику.

Один из способов обойти мучительно медленный и неопределенный

процесс вывода нового лекарства на рынок - искать

лекарства, которые уже есть в аптечке и которые могли бы иметь

более широкое применение, чем болезни, для лечения которых они были

разработаны. Есть несколько ярких примеров того, что

известен как ‘ перепрофилирующий’ . Препарат зидовудин был

разработан в середине 1960-х годов как противоопухолевое средство. Затем, в

1985 году, когда ученые искали средство

остановить страшное распространение ВИЧ, было обнаружено, что зидовудин

обладает антиретровирусными свойствами. Он стал первым препаратом,

лицензированным для лечения заражения вирусом СПИДа, появившись на

рынке в рекордно короткие сроки – как " AZT" в 1987 году – под сильным

давлением неистовых активистов борьбы со СПИДом.

Виагра, которую принимают миллионы мужчин по всему миру для повышения

сексуальной активности, начинала свою жизнь как средство для лечения стенокардии –

боли в груди, связанной с проблемами с сердцем, – но быстро нашла новое

назначение, когда мужчины, принимавшие участие в клинических испытаниях,

сообщили, что она дает им сильную и продолжительную эрекцию

(некоторые участники, по-видимому, отказались вернуть

препараты, которые все еще были у них после окончания испытания).

А потом там

это талидомид. Препарат, который вызывал

серьезные врожденные дефекты в конце 1950-х и 60-х годах при приеме

беременными женщинами для лечения утренней тошноты,

изначально разрабатывался как седативное и снотворное средство.

Несмотря на его ассоциацию с трагически оборванными жизнями и

ожесточенными баталиями в судах, талидомид используется

сегодня под различными названиями для лечения осложнения

проказы, известного как ENL (узловатая эритема проказы),

характеризующегося большими, чрезвычайно болезненными фурункулами и сильным

воспалением. Его эффективность в этом случае была

обнаружена по чистой случайности. В обзорной статье для Тед Эшберн и Карл Тор рассказывают оNature о

перепрофилировании лекарств.

9781472936066_txt_print.indb 236

14.11.2018 15:14:02

АГ Е И Н Г Р Е С Е А Р К Х – Ф Ро М Т Ч Е Л А Б

237

как в 1964 году врач из Франции Джейкоб Шескин рылся

в аптечке в поисках чего-нибудь, что можно было бы дать больному проказой

, который испытывал такие сильные боли от ENL, что не спал

неделями. Наткнувшись на талидомид, он дал своему пациенту

дозу и, к своему удивлению, обнаружил, что не только

препарат вызывает аффл

искалеченный человек спокойной ночи

он спал, но это

, казалось, очистило его от мучительных язв. Впоследствии Шескин

подтвердил эффективность талидомида в

двойном слепом исследовании с участием больных проказой с ENL. Затем, в

середине 1990-х годов, было обнаружено, что препарат ингибирует ангиогенез –

рост кровеносных сосудов – и сегодня он используется для лечения

некоторых видов рака, выживание и распространение которых зависит от развития собственного кровоснабжения

. Из-за его обширной

истории тестирования в клинических испытаниях и его применения при проказе,

по оценкам FDA, получение в 2012 году одобрения талидомида для лечения

множественной миеломы, рака белых кровяных телец,

обошлось в 40-80 миллионов долларов США по сравнению с 2

миллиардами долларов США и более, которые обычно требуются для вывода на рынок совершенно нового

препарата.

Всего за последнее десятилетие перепрофилирование лекарств, которые

уже преодолели многие, если не все, преграды на пути к

аптечке, действительно пошло на убыль . И это

идея, лежащая в основе первой и пока единственной программы тестирования

препарата для лечения старения как такового – чего-то, что

будет воздействовать на корни самого процесса, а не на какое-либо

одно из отдельных заболеваний, связанных со старением.

Программа, известная под аббревиатурой TAME (Нацеленная на

старение с помощью метформина), была задумана во время

исследования мозга.штурмовая сессия группы геронтологов, отсиживавшихся в

средневековом замке, превратившемся в отель, в сельской местности Испании в 2013 году, чтобы

обсудить, как использовать плоды своих исследований

в клинике. Сейчас ученые заняты сбором

средств для проведения плацебо-контролируемых клинических испытаний метформина –

в настоящее время мир

наиболее широко используемый противодиабетический

препарат – в нем примут участие около 3000 человек в возрасте 65-79 лет.

9781472936066_txt_print.indb 237

14.11.2018 15:14:02

238

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

годы и 14 исследовательских центров по всей территории США, и это

продлится около шести лет. Половина участников будет

получать активный препарат, а половина - плацебо.

TAME, в

команде которой работает впечатляющий состав геронтологов, возглавляет Нир Барзилай, директор Института

исследований старения Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна,

Нью–Йорк - и, между прочим, человек, стоящий за генетическим

исследованием долгожителей среди евреев-ашкенази в

Бронксе, упомянутый в главе 7 . Барзилай родился в Хайфе в 1955 году

и вырос в Израиле. Невысокий, коренастый мужчина с

копной седых волос и почти постоянными

морщинками под глазами, скрывающимися за тяжелыми очками. Он излучает

энтузиазм, хорошее настроение и целеустремленность.

Последнее Барзилай объясняет своим опытом работы в качестве врача

оффи

сержант израильской армии. Как член специальных

сил, он принимал участие в драматическом рейде в июле 1976 года на

аэропорт Энтеббе в Уганде, организованном для спасения 102 израильских

пассажиров, взятых в заложники на самолете Air France, угнанном по

маршруту Тель-Авив- Париж двумя палестинцами и двумя

членами немецкой левой группировки. Позже Барзилай некоторое время служил

в израильской армии

главный медицинский сотрудник

cer,

большую часть времени совершая обход на вертолете.

Такой опыт преподает много уроков в жизни, сказал он

Журнал "Наука". " Главное, чтобы ты осознал, что

можешь многое! Если это тебя не пугает, ты можешь многое’.

Интерес Барзилая к старению как феномену

возник у него очень рано, сказал он мне, когда мне удалось

ненадолго загнать в угол эту маленькую человеческую динамо-машину на

геронтологической конференции в Нью-Йорке.

" Когда мне было 13,

я гулял со своим дедушкой. … Я гулял

с ним каждое субботнее утро, и он рассказывал мне

истории своей юности. И я подумал: “Он едва

может ходить" … о чем это он говорит! ” - смеется он. "Знаешь,

говорят, что у молодых людей есть воображение, и я думаю,

в каком-то смысле так оно и есть. Но когда ты видишь своих бабушку и дедушку,

9781472936066_txt_print.индекс 238

14.11.2018 15:14:02

АГ Е И Н Г Р Е С Е А Р К Х – Ф Ро М Т Ч Е Л А Б

239

ты не рассматриваешь это как свою судьбу, понимаешь? Ты рассматриваешь это скорее как:

“ О, они, должно быть, всегда выглядели примерно так,

а мы другие, верно?”

Хотя возраст всегда был важным ориентиром

при лечении пациентов, когда Барзилай получал квалификацию врача, не было особого интереса к

старению как теме исследования.

Поэтому, когда он получил научную стипендию в Йельском университете в

конце 1980-х, он сосредоточился на метаболизме, системе, которая, как он знал,

резко меняется с возрастом. Одним из препаратов, которые он

исследовал на предмет их влияния на контроль уровня сахара в крови, был

метформин, тогда он мало знал, какую важную роль

этот препарат сыграет в исследованиях старения примерно через 30 лет

Метформин получают из растения, похожего на люпин,

Galega

оффи

чиналис, широко известный как козья рута или французская сирень –

родом с Ближнего Востока, а теперь натурализован в

Европе и западных окраинах Азии, хотя в США классифицирован как

инвазивный сорняк. Растение на протяжении

столетий использовалось в народной медицине – часто как средство от чрезмерного

мочеиспускания, которое является характерным признаком диабета, - а его

производное метформин было впервые обнаружено в 1920–х годах, поскольку оно

обладает свойствами, снижающими уровень сахара у кроликов. Первым человеком,

испытавшим метформин на людях, был Жан Стерн, француз

врач и специалист по диабету, опубликовавший свои впечатляющие

результаты применения препарата в 1957 году. В следующем году он был лицензирован для использования в

Великобритании, а затем и в других странах.

Но хотя в США потребовалось до 1994 года, чтобы окончательно одобрить его,

метформин сегодня является методом выбора во всем мире для

контроля уровня сахара в крови при сахарном диабете 2 типа. Препарат является

дженериком

доза стоит несколько пенсов или центов, а десятки

Генерический препарат - это фармацевтический препарат, который эквивалентен

фирменному продукту по дозировке, силе действия, способу введения,

качеству, эффективности и предполагаемому применению, но больше не находится под патентом

и не носит фирменного наименования.

9781472936066_txt_print.индекс 239

14.11.2018 15:14:02

240

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

ежегодно производятся тысячи тонн этих таблеток, в основном

на фармацевтических заводах в Индии.

В последние годы метформин начал демонстрировать

эффективность далеко за пределами диабета. Исследователи обнаружили, что

это не только значительно продлевает продолжительность жизни модельных

организмов, от червей до крыс и мышей, но и улучшает

их здоровье и энергичность. А в 2014 году ретроспективное исследование

, проведенное в Великобритании, показало, что он оказывает аналогичное воздействие на людей.

Первоначальной целью этого исследования было сравнить эффективность

метформина с другим препаратом первой линии для лечения сахарного диабета.

Исследователи использовали огромный набор данных Национальной службы здравоохранения из

клиническая практика за 2000 год для изучения показателей выживаемости

примерно 78 000 диабетиков, получавших лечение

метформином, 12 000 диабетиков, получавших другой препарат первой линии, и

90 500 тщательно подобранных контрольных пациентов без диабета. К

своему удивлению, они обнаружили, что диабетики, принимавшие

метформин, не только имели гораздо больше шансов на выживание, чем те,

кто принимал другой препарат, но и справлялись значительно лучше, чем

контрольная группа, не страдавшая диабетом, что позволяет предположить, что метформин оказывал

общее защитное действие против разрушительного воздействия времени.

Ученым еще многое предстоит узнать о метформине

механизмы действия, но они полагают, что его основная роль заключается

в основном в повышении активности фермента в клетках,

который ингибирует процесс сжигания глюкозы для получения энергии –

таким образом имитируя эффекты ограничения калорийности, с

его различными преимуществами в снижении окислительного повреждения и

воспаления.

подтверждение. Основываясь на многообещающих данных

наблюдений о том, что он помогает предотвращать или контролировать опухоли,

сообщество исследователей рака уже проводит большое

количество клинических испытаний этого препарата. И теперь, с

исследованием TAME, его просят продемонстрировать свои возможности на еще

большей стадии старения.

Однако метформин был не единственным препаратом, который

рассматривался в том отеле в Испании для этой новаторской

программы. Стивен Остад, который был в команде (и

9781472936066_txt_print.indb 240

14.11.2018 15:14:02

АГ Е И Н Г Р Е С Е А Р К Х – Ф Ро М Т Ч Е Л А Б

241

которого мы встречали ранее, приручая львов и исследуя

долгоживущих существ, таких как моллюск Минг), высказался за

использование рапамицина, " потому что результаты на животных были

такими впечатляющими ", - сказал он Science . Хотя метформин во

многих отношениях и менее впечатляющ, чем рапамицин, он обладает давним

убедительным опытом безопасности, тогда как рапамицин, препарат, используемый

Линн Кокс и Джуди Кампизи для омоложения стареющих клеток

в их лабораториях, обладает некоторыми более или менее серьезными побочными эффектами. “ Нир

сказал: ” Мы не можем допустить, чтобы в этом первом испытании кто-либо был убит", -

продолжил Остад.

‘ И я подумал,

“ Стратегически он

- это

верно. ”И стратегия здесь была очень важна, поскольку тестирование

эффективности препарата в замедлении старения не является

основной целью исследования TAME.

Итак, какова основная цель судебного разбирательства? Как свидетельствует все, что

вы прочитали до сих пор, геронтологи достигли

огромного прогресса в понимании того, что происходит с нашими

телами по мере взросления. Но они сталкиваются с большим препятствием в

преобразовании того, что они узнали, во что–либо клинически

полезное, поскольку старение как таковое не рассматривается большинством из нас -

конечно, не фармацевтическими агентствами или медицинскими страховыми

компаниями – как болезнь и, следовательно, не как законная

цель для вмешательства. При отсутствии определенного рынка нет

стимула для Крупной фармацевтической компании – единственного игрока, имеющего какие-либо реальные

влияние – участвовать в разработке лекарств. По мнению Барзилая и его коллег,

чтобы выйти из тупика, необходимо, чтобы

регулирующий производство лекарств орган конкретно признал

старение как медицинское состояние, которое можно изменить,

тем самым отсрочив наступление страданий, которые преследуют

пожилых людей и истощают бюджет здравоохранения. В статье, опубликованной в

журнале Health Aff airs, в 2013 году было высказано предположение, что только США

могли бы сэкономить около 7,1 триллиона долларов США в течение 50 лет (и купить

людям около 2,2 дополнительных лет жизни в придачу)

, вмешавшись в сам процесс старения.

" Прелесть такого подхода в том, что [он обходит]

эту ужасную бесполезность лечения заболеваний, связанных со старением",

9781472936066_txt_print.индекс 241

14.11.2018 15:14:02

242

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

комментирует Дэвид Джемс, генетик Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, с которым мы впервые

познакомились в главе 2 . " Во-первых, как только эти заболевания сформировались,

их очень трудно диагностировать ".

культ для лечения; но также в некотором смысле вы

мы

рассматриваем синдром старения. Моя мама была классическим

примером относительной тщетности попыток лечить отдельные

заболевания. Ее здоровье было очень плохим, когда она стала старше; она

чуть не умерла от сердечно-сосудистых заболеваний, и им удалось

скорректировать ее лекарства и вернуть ее с края пропасти; и

какое-то время ей было хорошо, но потом она заболела раком груди и

слабоумием. Таким образом, вы в основном лечите один симптом, а

другие симптомы просто занимают их место ", - продолжил он. " Но если

вы смотрите на первопричины целого спектра

патологии отталкивают их всех назад – именно это вы и видите

на моделях животных. ’

В 2015 году основная группа делегатов от TAME, в

которую входили Барзилай и Остад, отправилась в Силвер-Спрингс,

Мэриленд, на окраине Вашингтона, округ Колумбия, чтобы представить

в FDA свои клинические испытания. Метформин, безопасный и

знакомый всем присутствующим, должен был стать их тараном;

их средством обеспечить " доказательство принципа " того, что старение - это

цель, к которой стоит стремиться. Настолько важным было их назначение

в FDA, что делегаты – все академические ученые,

без каких-либо представителей Крупных фармацевтических компаний.

– заранее тщательно отрепетировали

свои аргументы в соседнем отеле.

Группа мучительно размышляла над тем, как описать свою миссию

с метформином, учитывая ассоциацию исследований старения

с шарлатанами, торгующими мечтами о бессмертии

– а также внутренняя устойчивость большинства обычных людей к

патологизации старости.

Они решили, что ответ заключается в том, чтобы не упоминать

старение непосредственно как цель лечения, а вместо этого говорить

о " сопутствующих заболеваниях" - другими словами, характеризовать старение

как синдром, включающий набор заболеваний, которые, как правило,

возникают в более позднем возрасте. Таким образом, делегаты сообщили бы

FDA, что исследование TAME позволит измерить, насколько быстро, если вообще будет проведено,

9781472936066_txt_print.индекс 242

14.11.2018 15:14:02

АГ Е И Н Г Р Е С Е А Р К Х – Ф Ро М Т Ч Е Л А Б

243

у отдельных участников впервые развиваются одно или несколько из

возрастных заболеваний (проблемы с сердцем, рак, деменция) или

они умирают в течение периода исследования. " Даже в нашем представлении, на мой

взгляд, старение - это не болезнь", - сказал Барзилай журналу Science

вскоре после встречи с FDA.

- Это, знаете ли,

человечность! Ты рождаешься, ты умираешь, ты стареешь в промежутке ...

Я как бы говорю: “ Мне все равно, как они хотят это назвать,

если я могу отложить это ”.

Встреча с FDA прошла на удивление хорошо.

Чтобы послушать скромную презентацию, собралось

значительное количество руководящих сотрудников агентства, и они были явно

впечатлены. Ученые ушли 90 минут спустя с одобрением

агентства в отношении испытания и его целей. Но

последний вопрос об официальном

официальное признание старения как

они согласились, что "показания", или состояние здоровья, для лечения – и, следовательно,

то, за которое медицинские службы и страховщики будут готовы

заплатить, – будут ждать результатов судебного разбирательства.

Как только это последнее препятствие будет преодолено, для крупных фармацевтических компаний будут

открыты двери для участия – и перспективы для

них будут чрезвычайно привлекательными. Как прокомментировал заместитель директора

Управления по САНИТАРНОМУ НАДЗОРУ за КАЧЕСТВОМ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТОВ и МЕДИКАМЕНТОВ Роберт Темпл после презентации

от TAME: " Если вы действительно делаете что-то, чтобы изменить

процесс старения, то интерес представляют все. Это , конечно ,

было бы революционно , если бы они смогли это осуществить . ’

Революция, да. Но никогда не будет единого эликсира

молодости, потому что все мы по-разному реагируем на наркотики,

в зависимости от нашей личной биологии, нашего генетического фона

и воздействия окружающей среды. То, что работает блестяще

для одних, может работать менее хорошо или вообще не работать для других. Это

урок, извлеченный из запутанных дорог и закоулков

исследований старения, рассмотренных в этой книге, если трезво

взглянуть за рамки броских заголовков.

9781472936066_txt_print.indb 243

14.11.2018 15:14:02

244

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Позвольте мне отвезти вас на минутку в Институт Бака

в Калифорнии и в оффи

се из Панкаджа Капахи

летним днем 2016 года. Мы говорили о

диетических ограничениях и их резком влиянии на продолжительность жизни

фруктовых хлопьев в лабораторных условиях, которая может вдвое или даже втрое превышать

норму. Значительное увеличение продолжительности жизни является доминирующим эффектом

экспериментов с диетическими ограничениями (DR), но на что

похожа картина, когда вы смотрите поближе? Капахи

подводит меня к паре больших плакатов в своем офисе .

вся стена

покрыта синими и красными точками. Это результаты

экспериментов DR с использованием стружек диких фруктов, собранных на

местном рынке. Они представляют 200 различных штаммов и

огромное генетическое разнообразие. " Красным точкам " разрешили

питаться по желанию на богатой питательными веществами диете, в то время как "синим точкам"

давали щадящий рацион. Ни красные, ни синие,

представляющие отдельные слои, не сгруппированы аккуратно, а

разбросаны прямо по графику, выше и ниже линии,

представляющей нормальную продолжительность жизни.

" Если бы вы были на месте этих парней, - говорит Капахи, указывая на

синие точки, - это было бы потрясающе! DR удваивает, иногда утраивает

продолжительность жизни. Но если ты парень вот этого, – он указывает на россыпь

точек под линией, - то это фактически сокращает срок службы -

синий становится ниже. Все это снижается! Итак, это

то, что произойдет при любом вмешательстве, верно? Вы

не можете провести этот эксперимент на людях, но мы можем провести его на

летучих мышах, и мы видим, что генетическая изменчивость огромна ’.

Капахи переходит к другому плакату, демонстрирующему эффект

ДР на отдельных листах

"уровни энергии, измеренные с помощью

тревожных пробирок с маленькими существами и наблюдения за тем, как

высоко и как долго они прыгали выше порога. Еще раз

снова точки широко разбросаны. Даже среди

долгоживущих птиц эффект неодинаков, что подчеркивает, насколько

личная биология животного влияет на результат

любого вмешательства: в их экспериментах более долгая жизнь не

автоматически подразумевала молодость. Вот дьявол на самом деле

9781472936066_txt_print.indb 244

14.11.2018 15:14:02

АГ Е И Н Г Р Е С Е А Р К Х – Ф Ро М Т Ч Е Л А Б

245

заключается в деталях. Урок заключается в том, что перспектива омолаживающей

терапии, как и всех сложных медицинских процедур, заключается

в "персонализированной медицине " - средствах, адаптированных к нам как к

индивидуумам.

Итак, когда же мы, обычные граждане мира, вероятно, начнем

видите пользу от всех этих исследований по борьбе со старением? IT

это

вопрос, который я задал коллеге Капахи из Института Бака,

Гордону Литгоу, который ввел термин " геронтология " примерно в

2006 году и который наблюдал за развитием событий с передовой

в лабораториях по обе стороны Атлантики. "Инфекционные заболевания

- вот пример, который я всегда использую", - говорит Литгоу. " Я думаю, что мы находимся в

том моменте, в котором находился Флеминг, когда он открыл пенициллин.

Итак, он открыл это; он ходил на конференции; он говорил об

этом; люди говорили,

“ Хм, это

это интересно.

”И между открытием и

фактическим производством пенициллина, я думаю, был

разрыв примерно в 10 лет. " Прорыв произошел

на фоне осознания того, что инфекционные заболевания имеют

общую причину

– микробы

– и можно было бы применить

общую стратегию. Это был момент смены парадигмы в

биомедицине, - говорит Литгоу, - и это изменило все ’.

И вот где мы снова находимся сегодня: в очередной " фламандский

момент", когда было сделано открытие, что болезни старения

имеют общие корни и что сам процесс старения

не является неизменным. По словам Литгоу, задача сейчас состоит в том, чтобы обратить внимание

политиков, людей в правительстве, в сфере здравоохранения,

служб и бизнеса медицинского страхования на эти факты.

‘ Нет ничего неизбежного в том, что люди заболевают болезнью Альцгеймера; это не

неизбежно, что люди заболевают раком и болезнями сердца,

- он

настаивает. " Если мы инвестируем в науку, у нас есть выбор

пойти по пути, отличному от того, по которому мы идем,

который заключается в строительстве учреждений долгосрочного ухода - вы знаете, лечить

симптомы; управлять ужасными болезнями

... " Это, по его словам,

эквивалентно строительству санаториев, проектированию железных

легких. Этих вещей больше не существует, потому что мы не

нуждаемся в них в эпоху вакцин и противомикробных препаратов.

9781472936066_txt_print.indb 245

14.11.2018 15:14:02

246

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

" И здесь мы можем пойти другим путем, поэтому мы не

создаем железные легкие для пожилых людей и санатории для

пожилых людей, мы фактически предотвращаем болезни ’.

То же самое сообщение от Нира Барзилая, который также

проводит сравнения с инфекционными заболеваниями.

" Сегодня

возможность жить более здоровой и продолжительной [жизнью] — это не научная

выдумка, это наука", - пишет он в блоге для TEDMED.

" Клинические испытания метформина послужат инструментом или

основой для самого важного медицинского вмешательства в

современную эпоху со времен антибиотиков — новой категории лекарств,

которые с возрастом продлевают нам годы здоровой жизни ’.

Барзилай заключает,

" Благодаря концентрированным, скоординированным

усилиям государственного, частного и филантропического секторов,

вместе мы сможем перенести исследования в области старения из лабораторий в

нашу жизнь ’.

9781472936066_txt_print.indb 246

14.11.2018 15:14:02

Примечания к источникам

В ходе своих исследований для этой книги я использовал огромное количество

материалов из книг, журналов и мультимедийных

презентаций ученых или об их работе в поисках

информации, инсайтов и идей. Здесь я перечисляю только ключевые

источники для каждой главы. Те, которые оказались актуальными

для обсуждения на протяжении всей книги, а не просто

для отдельных глав, включают:

Эпплярд, Брайан,

Как жить вечно или умереть, пытаясь это сделать (Саймон &

Schuster, London, 2007).

Остад, Стивен Н., Почему мы стареем: что открывает наука о

тело

Путешествие по жизни ( John Wiley & Sons Ltd,

Нью-Йорк, 1997).

Гарантия, Ленни, Нестареющий Квест (Лаборатория Колд-Спринг-Харбор

Пресса, Нью-Йорк, 2003).

Холл, Стивен С.,

Торговцы бессмертием (Хоутон Миффл

Компания, Нью-Йорк, 2003).

Кирквуд, Том,

Время нашей жизни (Вайденфельд и Николсон,

Лондон, 1999).

Магнуссон, Салли, Куда уходят воспоминания (Ходдер и Стаутон

Ltd, Лондон, 2014).

Ольшанский, С. Джей и Карнс, Брюс А., Поиски бессмертия:

Наука на рубежах старения (W. W. Norton & Co.,

Нью-Йорк, 2001).

Уокер, Ричард Ф., Почему мы стареем: понимание причины взросления

Старый (Dove Medical Press, 2013).

Предисловие

Цитата из Иезекииля Эмануэля взята из ‘ Почему я надеюсь умереть

в 75 ’ , опубликовано в The Atlantic , октябрь 2014 г. См.: www.

theatlantic.com/magazine/archive/2014/10/why-i-hopeto-die-at-75/379329.

9781472936066_txt_print.indb 247

14.11.2018 15:14:02

248

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Цитата врача из NHS взята из комментария

раздел журнала New Scientist, 16 декабря 2017 года.

Глава 1 . Итак, что же такое старение?

Первый абзац этой главы взят из книги " Почему

Мы стареем: понимание причины старения, Ричард Ф.

Уокер (Dove Medical Press, 2013).

Признаки старения взяты из раздела " Признаки старения " . ,

автор : Карлос Л.

- пез-От-н, Мария А. Бласко, Линда Партридж,

Мануэль Серрано и Гвидо Кремер, опубликовано в Cell 153:

1194 – 1217 (2013). Смотрите: www.cell.com/fulltext/S0092-8674

%2813%2900645-4.

Для получения информации об истории теорий старения я воспользовался

количество источников, включая:

Онлайн- медицинская Энциклопедия,

‘ Эволюция старения

–

Теория антагонистической плейотропии старения ( “ Заплатишь позже

”

Теория) ’ , доступный по адресу:

медицина.jrank.org/pages/609/

Evolution-Aging-Antagonistic-pleiotropy-theory-agingpay-later-theory.html .

Теория запрограммированной смерти Вайсмана

’ , доступный по адресу:

www.

programmed-aging.org/theories/weismann_programmed_

death.html.

‘ Аристотель о старости ’ , блог , опубликованный 26 апреля 2008 года профессором

Камилло Ди Чикко, доступно по адресу: www.science20.com/scientist /

блог/aristotle_old_age-27964.

Принципы биоэнергетики , авторы Владимир Скулачев, Александр В.

Богачев и Феликс О. Каспаринский, опубликовано Springer,

2013.

Глава 2 : Износ?

Ключевым источником информации о свободных радикалах был ‘ Тяжелый ” жир –

секрет вечной молодости?

’ , автор: Джессика Хамзелоу, в

Новое

Ученый, 16 мая 2015 года.

Обзорный документ Дэвида Джемса и Райана Дунана , цитируемый на

end - " Антиоксидантная защита и старение у C. elegans ’ . В: Клеточном

цикле 8(11): 1681 – 1687 (2009), доступно по адресу: www.ncbi.nlm.

nih.gov/pubmed/19411855.

9781472936066_txt_print.индекс 248

14.11.2018 15:14:02

Н О Т Е С О Н С О У Р К Е С

249

Глава 3 : Теломеры – измерение продолжительности жизни

из клеток

Ключевой ресурс для этой главы и для анекдотов о Леонарде

Хейфл иком была книга Стивена С. Холла " Торговцы бессмертием ".

(Хоутон Миффл

в компании, Нью-Йорк, 2003).

Оригинальное письмо Хейфла Айка с отказом от публикации его статьи в журнале

редактора Пейтон Раус можно увидеть по адресу: www.michaelwest.org/

aging-under-glass.htm.

Еще одним ключевым ресурсом для этой главы стал архив Нобелевской премии

Фонд, присудивший Нобелевскую премию по физиологии

или медицине Барбаре Макклинток в 1983 году, см.: www.

nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1983 , и

ту же премию Элизабет Блэкберн в 2009 году, см.: www.

nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2009 .

Дополнительные цитаты из "Блэкберна" взяты из журнала " Discover ",

6 декабря 2007 года. " Выдающийся ученый года: Элизабет

Блэкберн’, автор Линда Марса. Посмотреть:

www.discovermagazine .

ком/2007/декабрь/блэкберн.

А также из ее беседы на YouTube с iBiology , смотрите: www.

youtube.com/watch?v=0zfpf D_ILF0.

Гарантия, Ленни, Нестареющий Квест (Лаборатория Колд-Спринг-Харбор

Пресса, Нью-Йорк, 2003).

Майкл Уэст рассказывает свою историю в журнале The Translational Scientist,

Ноябрь 2016 года. Посмотреть:

www.thetranslationalscientist.com/

проблемы/0816/уроки, которые я извлекла вместе с Майклом Уэстом.

Глава 4 : Старение клеток – снижается, но не выходит наружу

Ключевым источником для этой главы послужила презентация Ричарда Фарагера

королевскому обществу в Лондоне 7 июня 2016 года. Его выступление,

озаглавленное ‘Живи дольше, живи хорошо – лови момент! " – был частью

ежегодной программы "Успешное старение", организованной совместно

Европейским альянсом Dana для мозга и

Университетом третьего возраста. Доступно на YouTube по адресу: www.

youtube.com/watch?v=_prg77TVOQQ.

Приведена информация о работе Максимины Юн с саламандрами

в основном из ее исследовательской работы " Сохраненные и новые функции

запрограммированного клеточного старения во время

развития позвоночных ’ , написанной Хонгорзулом Давапилом, Джереми П. Броксом и

9781472936066_txt_print.индекс 249

14.11.2018 15:14:02

250

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Максимина Х. Юн, опубликовано в Development 144(1): 106 – 114

(2017). См.: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27888193.

Глава 6 : Моллюск Минг и другие модели

Ключевыми источниками о дрозофиле для этой главы были архивы

Нобелевский фонд, присудивший Томасу Ханту Моргану

премию по физиологии и медицине в 1933 году. Смотрите: www.

nobelprize.org/nobel _ призы/медицина/лауреаты/1933/

morgan-article.html.

Превосходная статья Дж . В. Чамари ‘ Современная биология началась

в нью- йоркской “Fly Room ” " , опубликованной в журналеForbes

18 марта 2016 года. Смотрите: www.forbes.com/sites/jvchamary /

03.06.18/the-fl y-room/#2ff 6909c306d.

И " Фруктовые хлопья в лаборатории " , опубликованные в YG Topics Вашим

Геном , доступный по адресу:

www.yourgenome.org/stories/fruit-

летает-в-лаборатории.

Для получения информации о C. elegans и ученых, которые первыми изучили его,

Я опирался на превосходную " биографию " маленького

существа, написанную Эндрю Брауном "В начале был червяк: В поисках секретов

жизни в крошечном гермафродите" (Simon & Schuster, 2003).

Глава 7 : Это заложено в генах

Ключевыми источниками для этой главы были:

‘ В Мафусаиле

’ s Плесень

’ , автор : Билл О

’ Нил, опубликованный в

ПЛОС

Биология 2(1): e12 (2004). См.:

doi.org/10.1371/journal .

pbio.0020012.

‘ Метод выделения мутантов долголетия у нематоды

Caenorhabditis elegans и первоначальные результаты", Майкл Дж. Класс,

опубликовано в Механизмах старения и развития 22 (3-4):

279-286 (1983).

‘ Личная ретроспектива о генетике старения

", Томаса

Джонсона, опубликовано в Biogerontology 3: 7 – 12 (2002). Смотрите: ссылка.

springer.com/article/10.1023%2FA%3A1015270322517

Синтия Кеньон

выступление на TEDGlobal в июле 2011 года, озаглавленное

‘ Эксперименты, которые намекают на более долгую жизнь " , доступно по адресу: www.ted.

com/talks/cynthia_kenyon_experiments_ that_hint_of_

longer_lives.

9781472936066_txt_print.indb 250

14.11.2018 15:14:02

Н О Т Е С О Н С О У Р К Е С

251

‘ Первые долгоживущие мутанты: открытие инсулина/IGF-1

путь к старению’ , авторства Синтии Кеньон, опубликованной в

Философские труды Королевского общества B 366: 9 – 16 (2011).

См.: rstb.royalsocietypublishing.org/content/366/1561/9 .

‘ Генотип FOXO3A тесно связан с долголетием человека ’ ,

Брэдли Уиллкокс и др., опубликовано в Трудах

Национальной академии наук 105 (37): 13987

– 13992 (2008).

Смотрите: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2544566.

‘ Да здравствует FOXO: разгадка роли белков FOXO в старении

и долголетие

’ , Рута Мартинса, Гордона Дж. Литгоу и

Вольфганга Линка, опубликовано в Aging Cell 15(2): 196 – 207 (2016).

Смотрите: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4783344.

‘ Продление продолжительности жизни из-за потери ЧИКО,

Белок-субстрат рецептора инсулина

дрозофилы" , авторы Д. Дж. Клэнси, Д. Джемс, Л. Г.

Харшман, С. Олдхэм, Х. Стокер, Э. Хафен, С. Дж. Ливерс

и Л. Партридж, опубликовано в Science. 292: 104 – 106 (2001).

Видеть:

pdfs.semanticscholar.org/1fe7/57bae7bf 7c56e605e3368

96661728c86c5f 7.pdf.

Информация о бостонской группе

Исследование долгожителей

взято из статьи Стейси Л. Андерсен,

Паолы Себастиани, Дэниела А. Дворкиса, Лори Фельдман и

Томаса Т. Перлза " Продолжительность здоровья приближается к продолжительности жизни "

среди многих долгожителей: снижение заболеваемости до

приблизительного предела продолжительности жизни " , опубликованной в специальном выпуске журнала "Экстремальное

долголетие" Journals of Gerontology: Series A, Biological Sciences

и Medical Sciences 67A.(4): 395 – 405 (2012).

Кэт Арни взяла интервью у Дэвида Джемса для The Naked Scientist

подкаст в августе 2014 года. Доступно по адресу: www.thenakedscientists.

/статьи / интервью /профессор-Дэвид-джемс-здоровое старение

Линда Партридж и Дэвид Джемс делятся своими мыслями по поводу

" теория гиперфункции " в их статье " Генетика долголетия

в модельных организмах: дебаты и смена парадигмы " , опубликованной

в Ежегодном обзоре физиологии . 75: 621 – 644 (2013). Смотрите: www.

ucl.ac.uk /~ucbtdag/Gems_2013.pdf.

Глава 8 : Меньше есть, дольше жить?

Ключевыми источниками для этой главы были:

‘ В честь Клайва Маккея и 75 - летнего исследования в области ограничения калорийности ’ ,

автор: Роджер Б. Макдональд и Джон Дж. Рэмси, опубликовано в

9781472936066_txt_print.indb 251

14.11.2018 15:14:02

252

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Журнал диетологии 140(7): 1205 – 1210 (2010). Смотрите: www.

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2884327.

‘ Клайв Маккей: человек , опередивший свое время " , комментарий Уильяма

Гензель, опубликовано в Эндокринология и метаболический синдром 5 (3):

236 (2016). См.:

www.omicsonline.org/open-access/clivemck да- а-м -а - н - перед -ч и с - т и мной -2161-1017-10 0 02 36.

php?aid=73637.

Некрологи Рою Уолфорду, одни из самых информативных:

Независимая газета, Великобритания:

www.independent.co.uk /

новый мир /мерчант с/д иет- г у р у-кто -пришел -к -жизни -

к о р - е в е р - б е к у е а т с - с п а р т а н - р е г и м е - 5 8 9 7 8 . ч т м л ,

тот

Chicago Tribune :

articles.chicagotribune.com/200405-03/news/0405030078_1_dr-roy-walford-diet-span , и

тот

Los Angeles Times :

articles.latimes.com/2004/may/01/

местный /я-walford1.

‘ “ Биосферная медицина ” с точки зрения первого закрытия двухлетнего

Биосфера 2 " , авторы Рой Л. Уолфорд, Р. Бехтель, Т. Маккалум,

Д. Э. Палья и Л. Дж. Вебер, опубликовано в Aviation Space

Environmental Medicine. 67: 609 – 617 (1996).

‘ Может ли чрезмерный подсчет калорий продлить вашу жизнь? ’, автор Питер

Боуз, опубликовано BBC News 11 февраля 2013 года. Посмотреть:

www.bbc.co.uk/news/magazine-21125016 .

Линда Партридж

лекция под названием

" Манипулирование сигналами, определяющими уровень питательных веществ,

для улучшения здоровья во время старения ", с докладом на

симпозиуме Molecular Frontiers, состоявшемся в Гетеборге,

Швеция, в августе 2016 года. Его можно посмотреть на YouTube:

www.youtube.com/watch?v=cJhiNNyXBC0 .

Глава 9 : Иммунная система – первые ответчики

Ключевыми источниками для этой главы были:

‘Хроническое воспаление (inflamaging) и его потенциальный вклад

к возрастным заболеваниям" , Клаудио Франчески и Джудит

Кампизи, опубликованный в

Геронтологические журналы: Серия А

69 (Дополнение 1): S4 – S9 (2014). См.: doi.org/10.1093/gerona/glu057.

‘ Сети, вызванные вирусом

– критический компонент защиты хоста или

патогенный медиатор?

’ , Крейга Дженна и Пола Кьюбса,

опубликовано в

PLOS Pathog ens 11(1): e1004546 (2015). Посмотреть:

journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal .

ппат.1004546.

9781472936066_txt_print.indb 252

14.11.2018 15:14:03

Н О Т Е С О Н С О У Р К Е С

253

Глава 10 : Иммунная система – специалисты

взять верх

Богатым источником информации и цитат для этой главы был Янко

Лекция Николич-Цугича " Старение иммунной системы",

прочитанная в Исследовательском фонде SENS в Калифорнии

15 января 2014 года. Посмотреть:

www.youtube.com/watch?v =

VVbGGA7ze1c.

Глава 11 : Жуки сражаются в ответ

Помимо моих интервью с Янко Николичем-Зугичем, большая часть

информация в этой главе взята из статьи "Известные

неизвестные: как персистирующий герпесвирус может влиять на

иммунитет и старение?". ’ , Николич-Зугич, Дж., Гудрум, Ф.,

Нокс, К. и Смити, М. Дж., опубликовано в Current Opinion in

Immunology. 48: 23 – 30 (2017). Смотрите: www.ncbi.nlm.nih.gov /

pubmed/28780492.

Глава 12 : ВИЧ / СПИД – добавление оскорбления к травме

Полезным источником информации для этой главы послужил обзор

статья "Является ли ВИЧ моделью ускоренного или акцентированного старения?" ",

Софией Патаи, Хендреном Баджилланом, Аланом Л. Ландеем и

Кевином П. Хай, опубликовано в Журналах геронтологии: серия А,

Биологические науки и медицинские науки 69(7): 833 – 842 (2014).

Смотрите: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24158766.

Полезным источником исторической информации был СПИД: изображения

Эпидемия, опубликованная Всемирной организацией здравоохранения в

1994 году. ISBN 9241561637.

Информация о пробной версии SMART поступила от ‘ CD4 + count – guided

прерывание антиретровирусного лечения

", опубликованный Исследовательской группой по

стратегиям ведения антиретровирусной терапии (SMART)

в Медицинском журнале Новой Англии 355: 2283 – 2296

(2006). Смотрите: www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa062360.

Информация для СТАРТОВОЙ пробной версии поступила от

" Начало

антиретровирусной терапии при ранней бессимптомной ВИЧ- инфекции " ,

опубликованной Исследовательской группой INSIGHT START в Новом

Английском медицинском журнале 373: 795 – 807 (2015). Смотрите: https://

www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506816.

9781472936066_txt_print.indb 253

14.11.2018 15:14:03

254

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Глава 13 : Эпигенетика и хронология – два

грани времени

Ключевые источники информации о Стиве Хорвате

эпигенетический

часы были его оригинальной статьей,

" Возраст метилирования ДНК в

тканях и типах клеток человека " , опубликовано в Genome Biology

14(10): R115 (2013), доступен по адресу:

www.ncbi.nlm.nih.gov/

pmc/статьи/PMC4015143.

И художественная статья,

" Биомаркеры и старение:

часовой механизм", автор У. Уэйт Гиббс, опубликовано Nature 8

апреля 2014 года. Посмотреть:

www.nature.com/news/biomarkers-and-

наблюдающий за старением часов-1.15014.

Справочная информация о фильмах Вольфа Рейка и Оливера Стегла

эпигенетические часы у мышей были взяты из их обзорной статьи

" Как эпигенетика может помочь нам замедлить часы старения " ,

опубликовано в The Conversation 10 мая 2017 года. Смотрите: www.

theconversation.com/how-epigenetics-may-help-us-slowdown-the-ageing-clock-76878.

Глава 14 : Стволовые клетки – назад к основам

Архив Нобелевского фонда был богатым источником информации

информация о Шинье Яманаке, получившем премию

в области физиологии и медицины в 2012 году. Смотрите: www.nobelprize.

org/нобелевские премии/медицина/лауреаты/2012/яманака-биография.

html.

Еще одним ценным источником для этой главы была новостная рубрика ‘Как

iPS-клетки изменили мир", автор Меган Скуделлари, опубликовано

в журнале Nature 15 июня 2016 г. Смотрите: www.nature.com/news /

как ips-клетки изменили мир-1.20079.

Кроме того, собственные документы группы " Яманака ":

‘ Индукция плюрипотентных стволовых клеток из эмбриональных клеток мыши

и культуры взрослых фибробластов по определенным факторам" , К.

Такахаси и С. Яманака, опубликовано в

Ячейка 126(4):

663 – 676 (2006).

‘ Индукция плюрипотентных стволовых клеток из фибробластов взрослого человека путем

определенные факторы", авторы Кадзутоси Такахаси, Кодзи Танабэ, Мари

Онуки, Мегуми Нарита, Томоко Итисака, Киичиро Томода

и Шинья Яманака, опубликовано в Cell. 131: 861 – 872 (2007).

Смотрите: www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674 (07)01471-7.pdf.

9781472936066_txt_print.indb 254

14.11.2018 15:14:03

Н О Т Е С О Н С О У Р К Е С

255

Для получения информации о Хуане Карлосе Исписуа Бельмонте и его творчестве,

Я опирался на следующие источники: " Создатель

химеры " Человек-свинья"

продолжает доказывать неправоту других ученых " , автор Уша Ли

Макфарлинг, опубликовано 7 августа 2017 года на онлайн-новостном веб-сайте, ориентированном на здоровье, STAT,, . Смотрите: www.statnews.

com/2017/08/07/ свинья-человек-химера-изписуа-бельмонте.

И оригинальная статья группы Изписуа Бельмонте ‘ In vivo

улучшение возрастных признаков путем частичного

перепрограммирования ’, Алехандро Окампо и др., опубликовано в

Ячейка 167: 1719

– 1733 (2016). Видеть:

www.ncbi.nlm.nih.gov/

pmc/статьи/PMC5679279.

С пресс-релизом их статьи можно ознакомиться по адресу:

www.salk.edu /

выпускновостей/поворачивая время вспять-солк-ученые-обращает вспять процессы старения.

Для получения информации о Хендрикье ван Андель-Шиппер я нарисовал два

основные источники: " Кровь старейшей женщины мира намекает на пределы

жизни " Энди Коглана, опубликовано в журнале New Scientist

23 апреля 2014 года. Видишь:

www.newscientist.com/article /

dn25458-кровь старейшей в мире женщины намекает на ограничение срока жизни.

И " In Old Blood " Джефа Акста, опубликованный The Scientist 1- го

Август 2014 года. Посмотреть:

www.the-scientist.com/?articles.view/

ArticleNo/40567/название/В-Старой-Крови.

Глава 15 : Что-то в крови?

Для получения справочной информации о парабиозе я в значительной степени опирался на

бумага

" Гетерохронный парабиоз: историческая перспектива и

методологические соображения для исследований старения и

долголетия " , Майкл Дж. Конбой, Ирина М. Конбой и Томас

А. Рэндо, опубликовано в Aging Cell 12(3): 525 – 530 (2013). Посмотреть:

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4072458 .

Еще одним очень полезным источником информации были ‘ Исследования старения:

Кровь к крови", автор Меган Скуделлари, опубликовано в Nature

Новости , 21 января 2015 г. Посмотреть:

www.nature.com/news/

старение-исследования-от крови к крови-1.16762.

Я также воспользовался замечательным докладом Тони Висс-Корэя для TEDGlobal,

‘Как молодая кровь может помочь обратить вспять старение. Да, действительно

’ ,

поставлено в июне 2015 года. Посмотреть:

www.ted.com/talks/tony_

скажите, пожалуйста, как _yung _blood _ m ight _ помогает _ обратить _вспять _

старение_ вас на самом деле.

9781472936066_txt_print.indb 255

14.11.2018 15:14:03

256

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

И отчет

" Вливания молодой крови, протестированные у пациентов с

деменцией " , автор Элисон Эбботт, опубликовано в Nature News

3 ноября 2017 года. Посмотреть:

www.nature.com/news /

я не хочу, чтобы кто-то из вас страдал от

слабоумия - 1.22930.

И пресс-релиз Калифорнийского университета в Беркли,

" Молодая кровь не обращает вспять старение у старых мышей " , опубликовано

Science Daily от 22 ноября 2016 года. Смотрите: www.

sciencedaily.com/releases/2016/11/161122123102.htm .

Информация для сноски о парабиозе взята из раздела " Парабиоз в

мыши: подробный протокол " , авторы: Паниз Камран,

КонстантинаИоанна Серети, Пэн Чжао, Шах Р. Али, Ирвинг Л. Вайсман

и Реза Ардехали, опубликованный

Журнал визуализированных

экспериментов 80: 50556 (2013). Смотрите: www.ncbi.nlm.nih.gov /

pmc/статьи/PMC3938334.

Глава 16 : Сломанный мозг

Богатым источником информации для этой главы послужил документ " Сто лет

об исследовании болезни Альцгеймера " Джона Харди, опубликованном в

журнале Neuron. 52(1): 3-13 (2006). Смотрите: www.cell.com /

neuron/полный текст/S0896-6273(06)00723-9.

Также статья ‘ Огюст Д. и болезнь Альцгеймера ’ , автор Конрад

Маурер, Стефан Волк и Гектор Гербальдо, опубликованные в

Ланцет 349: 1546-1549 (1997). Смотрите: www.thelancet.com /

журналы /lancet/article/PIIS0140-6736(96)10203-8/полный текст.

Еще одним хорошим источником исторической информации была книга

Концепции болезни Альцгеймера: биологические, клинические и культурные

перспективы ", под редакцией Питера Дж. Уайтхауса, Конрада Маурера

и Джесси Ф. Балленджера, опубликовано

Издательством Университета Джона Хопкинса, Балтимор, в мае 2003 года.

Другими ключевыми ресурсами были:

Некролог Мартину Роту , написанный Клодом М. Вишиком и

опубликовано в

Газета The Independent от 18 октября

2006 года. См.:

www.independent.co.uk/news/obituaries/professorsir-martin-roth-420652.html.

Некролог

‘ Отец современной невропатологии

”

Сэр Бернард

Томлинсон скончался в 96 лет " , опубликованном Alzforum 16 июня

2017 года. Смотрите: www.alzforum.org/news/community-news /

умер отец-специалист по невропатологии-сэр-Бернард-Томлинсон-96.

9781472936066_txt_print.indb 256

14.11.2018 15:14:03

Н О Т Е С О Н С О У Р К Е С

257

Для получения информации об Арвиде Карлссоне и напряженности в

сообщество нейробиологов я опирался на лекцию Карлссона перед

Нобелевским комитетом в декабре 2000 года, проведенную в архиве

Нобелевского фонда. См.: www.nobelprize.org/nobel_

prizes/medicine/laureates/2000/carlsson-lecture.html.

Глава 17 : Болезнь Альцгеймера – семья

это указывало путь

Помимо моего долгого интервью с Джоном Дженнингсом, я рисовал для этого

глава о видеоинтервью с Кэрол Дженнингс, размещенном на

веб-сайте Университетского колледжа Лондона

программа обучения по вопросам деменции

, FutureLearn , в категории

‘ Многоликость слабоумия’ . Смотрите: www.futurelearn.com /

курсы / грани слабоумия /0/шаги / 12922.

Как и в предыдущей главе, я нашел богатый источник информации в

‘ Сто лет болезни Альцгеймера

исследование заболеваний

", автор Джон

Харди, опубликовано в журнале Neuron 52(1): 3 – 13 (2006). Посмотреть:

www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273 (06)00723-9.

За рассказ о сестре Мэри и тайне ее амилоида-

забитый мозг, который я нарисовал на книге " Старение и болезнь Альцгеймера":

уроки из исследования монахини

", автор Дэвид А. Сноудон,

опубликовано в журнале "Геронтолог" 37(2): 150 – 156 (1997). Посмотреть:

a c a d em ic.oup.com /гер онтология и история /a r t iclue/37/2/150/

616995.

Глава 18 : Болезнь Альцгеймера – вызов

к амилоиду

Для получения информации о личной жизни Аллена Роуза я обратился к

превосходный некролог " Аллен Роузз, который опроверг общепринятое

мнение о болезни Альцгеймера, скончался в 73 года " Сэма

Робертса, опубликованный в New York Times 5 октября

2016 года, см.:

www.nytimes.com/2016/10/06/science/allenr о с е с - ш х о - у п с е т - к о м м о н - ш и с д о м - о н - к а у с е - оф -

alzheimers-dies-at-73.html , а о некрологе Элисон

Снайдер, опубликованном в The Lancet 388: 2232 (2016), см.: www.

т е л а н к е т. с о м /п д ф с / дж о у р н а л с / л а н к е т / П и И С 0 14 0 -

6736 (16)32081-5.pdf.

9781472936066_txt_print.indb 257

14.11.2018 15:14:03

258

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Ключевым ресурсом для этой главы стала новостная рубрика ‘ Болезнь Альцгеймера

болезнь: ген забывания’ , авторства Лоры Спинни, опубликовано в

Природа 510(7503): 26

– 28 (2014). Видишь:

www.nature.com/

новости/болезнь Альцгеймера-ген-забывания-1.15342.

Другим важным источником для этой главы был документ ‘ ApoE

и А-бета при болезни Альцгеймера: случайные встречи или

партнеры? автор: Такахиса Канекие, Хуаси Сюй и Гоцзюнь Бу,

опубликовано в журнале Neuron. 81(4): 740 – 754 (2014). Смотрите: www.ncbi.

nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3983361.

Для получения информации о сексуальных различиях в действии APOE, я

обратил внимание на статью " Пол изменяет связанный с APOE риск

развития болезни Альцгеймера " .

болезнь

", Андре Альтманна, Лу

Тяня, Виктора У. Хендерсона и Майкла Д. Грейсиуса,

опубликовано в "Анналах неврологии". 75(4): 563 – 573 (2014). Видишь:

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4117990 .

А также пресс-релиз медицинского центра Стэнфордского университета

Центр,

" Вариант гена подвергает женщин более высокому риску

болезни Альцгеймера, чем мужчин, показало исследование ’ , опубликованное в

ScienceDaily , 14 апреля 2014г. См.: www.sciencedaily.com/

releases/2014/04/140414191451.htm.

Роберт Финн

отчет пользователя

" Встреча по неврологии, посвященная яростным

дебатам об этиологии болезни Альцгеймера " с ежегодного собрания

Общества неврологии, опубликованного The Scientist

16 октября 1995 года, содержала дополнительную красочную информацию

об Аллене Роузсе. Видишь:

www.the-scientist.com/?articles .

просмотреть/ArticleNo/17606/название/Нейробиология-Совещание-По-особенностям-Ожесточенных-Дебатов-Об-этиологии-болезни-Альцгеймера.

Для получения информации о взаимосвязи между APOE e4 и

TOMM40 Я опирался на пресс-релиз Университета

Южной Калифорнии: "Является ли ген болезни Альцгеймера лидером на ринге

или закадычным другом? ’ , опубликовано EurekAlert! 14 сентября

2017 года. Смотрите:

www.eurekalert.org/pub_releases/2017-09/uoscit091417.php.

Источником информации об исследовании близнецов послужила статья ‘ Роль

о генах и средах для объяснения болезни Альцгеймера " ,

Маргарет Гатц, Чандры А. Рейнольдс, Лауры Фратильони,

Бу Йоханссон, Джеймса А. Мортимера, Стига Берга, Эми Фиске

и Нэнси Л. Педерсен, опубликовано в

Архивы общего

Психиатрия 63: 168

– 174 (2006). Видеть:

jamanetwork.com/

журналы/джамапсихиатрия/полная статья/209307.

9781472936066_txt_print.indb 258

14.11.2018 15:14:03

Н О Т Е С О Н С О У Р К Е С

259

Глава 19 : Все дело в окружающей среде, глупый

Помимо моего собственного интервью с Калебом Финчем, я нашел его полезным

личная информация в профильной статье " Слушая

песню старения’ Ингфэй Чен, опубликованной в

Наука

журнал от 5 февраля 2003 года. Смотрите: www.sciencemag.org /

карьера/2003/02/ прослушивание-песня-старение.

Для получения информации об исследованиях Циманэ я воспользовался журналом

документы

" Коронарный атеросклероз у коренных жителей Южной

Америки циманэ: перекрестное когортное исследование ", автор Хиллард

Каплан и др., опубликовано в The Lancet 389: 1730 – 1739 (2017).

Смотрите: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28320601.

‘ Аполипопротеин Е4 связан с улучшением когнитивных функций

функция у амазонских собирателей-садоводов с высокой

паразитарной нагрузкой " , Бенджамин К. Трамбл, Джонатан Стиглиц,

Аарон Д. Блэквелл, Хуман Аллайи, Брет Бехайм, Калеб

Э. Финч, Майкл Гурвен и Хиллард Каплан, опубликовано в

Журнал FASEB 31(4): 1508 – 1515 (2017). Смотрите: www.ncbi.nlm.

nih.gov/pmc/articles/PMC5349792.

И художественная статья

‘ Древнее лекарство от болезни Альцгеймера

" s?" ,

Пэган Кеннеди, опубликовано в "Нью-Йорк Таймс" от

14 июля 2017 года. См.: www.nytimes.com/2017/07/14/opinion /

sunday/alzheimers-cure-south-america.html.

Другими ключевыми источниками для этой главы были ‘ Ужасающая правда

О загрязнении воздуха и слабоумии

’ , автор : Аарон Рубен,

опубликовано

Мать Джонс 24 июня 2015 года. Смотрите: www.

motherjones.com/environment/2015/06/air-pollutiondementia-alzheimers-brain.

" Загрязненный мозг " Эмили Андервуд, опубликованный издательством Science.

журнал от 26 января 2017 года. Смотрите: science.sciencemag.

org /содержание/355/6323/342.

‘ Это связь между загрязнением воздуха и слабоумием ’ , автор Калеб

Финч и Джиу Чиуан Чен, опубликованный Всемирным

экономическим форумом в сотрудничестве с The Conversation

6 марта 2017 года. Смотрите: www.weforum.org/agenda/2017/03 /

это-связь-между-загрязнением-воздуха-и-деменцией.

‘ Курение сигарет является фактором риска развития болезни Альцгеймера: анализ

контроль за деятельностью табачной промышленности affi

посвящение" , Джанин К.

Катальдо, Джудит Дж. Прочаска и Стэнтон А. Гланц, опубликовано

Журнал болезни Альцгеймера 19 (2): 465

– 480 (2010). Видеть:

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2906761 .

9781472936066_txt_print.indb 259

14.11.2018 15:14:03

260

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Для исследования мексиканской собаки я использовал статью ‘Повреждение ДНК при

ткани носа и головного мозга собак, подвергающиеся воздействию загрязнителей воздуха,

связаны с признаками хронического воспаления головного мозга и

нейродегенерации " , Лилиан Колдер-н-Гарсидью с соавторами,

опубликовано в

Токсикологическая патология 31: 524

– 538 (2003). Видишь:

journals.sagepub.com/doi/abs/10.1080/01926230390226645 .

Цитата Дейла Бредесена , приведенная в этой главе , взята из

интервью с ним провел Крис Крессер для радио "Revolution

Health Radio" 14 июля 2016 года. " RHR: профилактика и

лечение болезни Альцгеймера с функциональной точки зрения —

С доктором Дейлом Бредесеном ’ доступен по адресу: chriskresser.com /

профилактика и лечение болезни альцгеймера - с-функциональной точки зрения-с-доктором-дейлом-бредесеном.

Глава 20 : Лечите человека, а не болезнь

Важный источник информации о семейной болезни Альцгеймера в

Колумбия " Новое испытание лекарств направлено на то, чтобы остановить болезнь Альцгеймера

до ее начала " Пэм Беллак, опубликованное New York

Times 15 мая 2012 года. См.: www.nytimes.com/2012/05/16 /

здоровье / исследования / профилактика-цель-испытаний-лекарств от-болезни-альцгеймера.

html.

Помимо моего интервью с ним, информация о Дейле Бредесене

подход к лечению болезни Альцгеймера был разработан из следующих

источников: " Обращение болезни Альцгеймера вспять " , презентация

Дейла Бредесена , сделанная в Институте здравоохранения Силиконовой долины

17 ноября 2016 года. Смотрите: www.youtube.com/watch?v =

6D5aA_-3Ip8&t=156 секунд.

И ‘ Обращение вспять когнитивных нарушений: новая терапевтическая программа ". ,

Дейл Э. Бредесен, опубликовано в Aging (Олбани, Нью-Йорк) 6 (9):

707-717 (2014). Посмотреть:

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/

PMC4221920.

Глава 21 : Исследования старения – из лаборатории в

наши жизни

Информация об исследовании ресвератрола взята из статьи

Новое исследование показало, что соединение, содержащееся в ягодах и красном вине, может омолаживать

клетки

’ , автор Ричард Фараджер, Лиззи

Остлер и Лорна Харрис, опубликованные в Беседе о

9781472936066_txt_print.indb 260

14.11.2018 15:14:03

Н О Т Е С О Н С О У Р К Е С

261

14 Ноября 2017. Смотрите:

theconversation.com/compoundfound-in-ber розово-красная-вода-может-омолодить-человека

предлагает-новое-исследование-86945.

Цитаты об исследовании взяты из Университета

Пресс-релиз Эксетера,

" Старые клетки человека омоложены благодаря

прорывному открытию в области старения ’ . См.: www.exeter.ac.uk /

news/featurednews/title_620529_en.html.

Цифры Королевского фармацевтического общества были получены из

статья Ингрид Торьесен " Разработка лекарственного средства: путь лекарства от лаборатории

до полки", опубликованная в The Pharmaceutical

Journal , 12 мая 2015 г. Смотрите: www.pharmaceutical-journal.com /

publications/tomorrows-pharmacist/drug-development-thejourney-of-a-medicine-from-lab-to-shelf/20068196.article.

Аналогичная информация для США поступила от ‘ The Drug Development

и процесс утверждения" , отчет, подготовленный FDAReview.

org , проектом Независимого института. Посмотреть:

www.

fdareview.org/03_drug_development.php .

Ключевыми источниками информации о повторном использовании лекарственных средств были документы

"Изменение положения лекарств: выявление и разработка новых видов применения

существующих лекарств

’ , Теда Т. Эшберна и Карла Б. Тора,

опубликовано в Nature Reviews. 3: 673 – 683 (2004). Смотрите: www.

nature.com/articles/nrd1468.

И статья ‘ Перепрофилирование существующих препаратов по новым показаниям ’ , автор

Анна Азволински, опубликовано в The Scientist 1 января 2017 года.

См.:

www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/47744/

название/Перепрофилирование-Существующих-лекарств-по-Новым-показаниям.

В дополнение к моему собственному интервью, это богатый источник информации о

личная история, мышление и исследовательские увлечения

Нира Барзилая – а также справочная информация об исследовании TAME

– вошли в статью Стивена С. Холла " Человек, который хочет

остановить старение ", опубликованную в журнале Science

16 сентября 2015 года. Видеть:

www.sciencemag.org/

новости/2015/09/ полнометражный фильм "Человек, который хочет победить старение".

Информация об исследовании метформина в Великобритании взята из оригинала

статья "Могут ли люди с сахарным диабетом 2 типа жить дольше, чем те, у кого его нет

? Сравнение смертности у людей, начавших

монотерапию метформином или сульфонилмочевиной, и сопоставимых с контрольной группой,

не страдающей диабетом ", C. A. Bannister и соавт., опубликовано в

Диабет, ожирение и обмен веществ 16: 1165 – 1173 (2014). Посмотреть:

www.gwern.net/docs/longevity/2014-bannister.pdf .

9781472936066_txt_print.indb 261

14.11.2018 15:14:03

262

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Информация об исследовании TAME была почерпнута из многих источников,

но ключевыми из них были статьи в журнале " Метформин как инструмент для

борьбы со старением

автор: Нир Барзилай, Джилл П. Крэдалл, Стивен Б.

Кричевский и Марк А. Эспеланд, опубликованный в

Клеточный

метаболизм 23: 1060 – 1065 (2016). См.:

www.cell.com/cellmetabolism/pdf/S1550-4131 (16)30229-7.pdf.

Интервью с Ниром Барзилаем опубликовано в марте 2015 года.

информационный бюллетень кампании Healthspan, доступный по адресу: .

healthspancampaign.org/2015/04/28/dr-nir-barzilai-onthe-tame-study.

И ‘ Метформин и испытание ПРИРУЧЕНИЯ: волшебная таблетка или монументальный

Инструмент? " , блог TEDMED, написанный Ниром Барзилаем 29

августа 2017 года. Смотрите:

blog.tedmed.com/metformin-tame-trialmagic-pill-monumental-tool.

9781472936066_txt_print.indb 262

14.11.2018 15:14:03

Благодарности

Занимаясь научными репортажами, я всегда осознаю тот факт, что есть

много-много людей, помимо тех, с кем я общаюсь, которые

участвовали в исследовании, которое я освещаю. Я бы

хотел выразить признательность этим легионам и извиниться перед теми,

чей вклад я не смог оценить напрямую,

или чью важную работу я даже не затронул в

этом кратком путешествии по огромному полю знаний. Тем не менее, ваша опубликованная

работа значительно информировала и обогатила мое повествование

, за что я чрезвычайно благодарен.

Я хочу выразить искреннюю благодарность всем людям, с которыми я

разговаривал за эту книгу и чьи истории и прозрения

дали мне совершенно новый взгляд на путешествие

по жизни и пищу для размышлений. В частности, я хотел бы

поблагодарить Ричарда Фарагера за его готовность всегда

отвечать на мои вопросы, а также за его поддержку, энтузиазм

и непочтительность (которые

время от времени вызывали у меня столь необходимый смех); моего дорогого друга Сюзанну Черни, несравненного

редактора, за ее внимательное прочтение моей рукописи и

рассудительные комментарии (хотя я не прислушался к ее совету

произнести одно-два прекрасных шотландских слова!); моему издателю и

редактору в Bloomsbury Джиму Мартину и Анне Макдиармид,

и моему агенту Дональду Винчестеру из Watson Little Ltd, за

их теплую поддержку и Лиз Дрюитт, моему редактору в

Bloomsbury, за ее скрупулезное внимание к деталям и

полезные советы.

Многие ученые были особенно щедры в отношении своего

времени, опыта и готовности поделиться своими историями и

энтузиазмом на переднем крае исследований. Они расположены в

алфавитном порядке: Питер Адамс, Джули Андерсон, Стив

Остад, Марк Бэгли, Нир Барзилай, Марк Блэкстер, Дейл

Бредесен, Джуди Кампизи, Мар Кармена, Ирина Конбой.,

9781472936066_txt_print.indb 263

14.11.2018 15:14:03

264

Б О Р РЯД Е Д Т И М Е

Майк Конбой, Линн Кокс, Калеб Финч, Дэвид Джемс,

Джон Харди, Питер Хант, Генри Джаспер, Панкадж Капахи,

Брайан Кеннеди, Том Кирквуд, Гордон Литгоу, Джанет

Лорд, Янко Николич-Зугич, Линда Партридж, Эмма

Пит, Рам Рао, Вольф Рейк, Мартин Россор и Томас

фон Зглиницки. Крис Ребийо, директор по коммуникациям

в Институте Бака, также заслуживает особого упоминания за ее

сверхэффективность

эффективность в организации моего расписания во время моего визита

в Калифорнию, и ее теплый прием.

Наконец, я хотел бы выразить особую благодарность

Марку Джонсу и его матери Пэт Джонс, а также Джону Дженнингсу,

чьи личные истории жизни в тени серьезных

болезней являются острым напоминанием об актуальности и срочности

стремления понять процесс старения и найти

способы предотвращения или лечения его более тяжелых

проявлений. Особая благодарность также декану

Помероло, который постиг науку и применял ее в

своей повседневной жизни, за то, что поделился своим опытом жизни

на очень скромном рационе.

9781472936066_txt_print.indb 264

14.11.2018 15:14:03

Указатель

адаптивный иммунитет

система 127 – 32

возраст-1 91 – 4

СПИД 137, 139-48, 236

загрязнение воздуха 214 – 21

Алкахест 174

Alzheimer, Alois 177 – 8

Болезнь Альцгеймера смотри также

АПОЕ e4 82, 89, 103, 133,

174 – 9, 245

Гипотеза амилоидного каскада

189–91 197

экологический риск

факторы 209 – 21

этническая принадлежность 200

семейное УВЛЕЧЕНИЕ (FAD) 18, 187-93

пол 199-200, 202, 207

генетические исследования 182 – 6, 224

холистическое лечение

подходы 223 – 32

выявление заболевания 177 – 9

роль

нейромедиаторы 180 – 1

спорадический или с поздним началом

болезнь 195, 197 – 207

Американское старение

Ассоциация 31 – 2

антагонистическая плейотропия 18 – 19,

105

антиретровирусные препараты (АРВ) 140 – 3,

145 – 6, 236

SMART (Стратегии для

Ведение

антиретровирусной терапии)

исследование 141 – 3, 145

НАЧАЛО (Стратегические сроки

Антиретровирусная терапия)

исследование 146 – 7

АПОЕ e4 197 – 206, 212 – 18,

225, 228

апоптоз 53, 55

ПРИЛОЖЕНИЕ 182 – 5, 189, 191, 193,

195, 206

Островная Арктика 87

Аристотель 16

артрит 54, 59, 119

ревматоидный артрит 72, 75

Эшберн, Тед 236 – 7

атеросклероз 134

атомные бомбардировки 29 – 30

Остад, Стивен 85 – 90, 240 – 2

Аюрведическая медицина 225 – 6,

231

В - клетки 127 – 9

Бэгли, Марк 72 – 5

Барзилай, Северная Каролина 238-9, 241-3,

246

Бельмонте, Хуан Карлос

Исписуа 161 – 2, 164

Тяжелая утрата, последствия 126

Берт, Пол 167

бета-амилоид 89, 182 – 185, 194,

197 – 8, 227 – 8

загрязнение воздуха 217, 218

амилоидный каскад

гипотеза 189 – 91, 197

бляшки у собак 215

Блэкберн, Элизабет 44 – 7

Благосклонный, Михаил 103

9781472936080_txt_print.indb 265

8/5/2020 8:24:47 УТРА

266

Я Н Д Е Х

Блэр, Тони 73

Блаженный, Гэри 178 – 9

кровь 166, 170 – 6

гематоэнцефалический барьер 218

плотность костной ткани 10, 66, 103, 168

переломы костей 19, 125 – 6

костный мозг 48, 127, 131, 165

стволовые клетки 168 – 70

Боуз, Питер 111

Бредесен, Дейл 221, 225,

227 – 30

Бреннер, Сидней 83 – 5, 93

Браун, Эндрю В начале

Был Червем 83

Caenorhabditis elegans 18, 83 – 5,

91 – 7, 104

Колдер о-н-Гарсиду - в роли,

Лилиан 214 – 15, 217 – 18

ограничение калорийности (CR) 105,

107 – 18, 130, 240

Кредитное общество

Международный 111

заживление ран 130

Кампизи, Джуди 51 – 3, 55 – 9, 61,

63, 164 – 6

рак 75, 98, 103, 104 - 5

старение клеток 51 – 2

слоны 89, 90

эпигенетические часы 152 – 3

индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

(iPSCs) 161, 163, 166

супрессор опухоли р53

ген 52 – 3

простата 19

теломераза 48, 60

талидомид 237

сердечно-сосудистые заболевания 59, 62,

103

расходы на уход 12 – 13

Карлссон, Арвид 180

Кармена, 77 – 8 марта 81 г.

Каррель, Алексис 40 – 1

Катальдо, Джанин 219

Ячейка 160, 161

клеточное старение см. также

Ограничение по количеству сена 27, 42,

49-64

Факторы сплайсинга РНК 234 – 5

роль в заживлении ран 53,

54, 55–7

сенолитики 58-9

клетки кожи 59, 61

омоложение клеток 58-62

долгожители 100 – 1

Chen, Jiu-Chiuan 216

ветряная оспа 129, 133

чико 98, 101

моллюски 87 – 9

коллаген 54 – 5

Конбой, Ирина и

Майк 169 – 73, 175 – 6

кортизол 125 – 6

Кокс, Линн 57 – 62, 70 – 1,

114, 241

Международное Кредитное общество 111

Крафт, Сюзанна 226

кренезумаб 224

Крик, Фрэнсис 44, 150

Кримминс, Эйлин 11

Закадычные друзья 111

велоспорт 131 – 2

цитомегаловирус

(CMV) 133 – 7

daf-2 91 – 2, 94, 98 – 101, 104

Дарвин, Чарльз, 80

Дэвидсон, Эрик 210

де Грей, Обри 112

деменция см. также Болезнь Альцгеймера

болезнь

загрязнение воздуха 215 – 16

9781472936080_txt_print.indb 266

8/5/2020 8:24:47 УТРА

I N D E X 267

летающие модели 82

теломеры 48

молодая кровь 174

дендритные клетки 122, 128

депрессия, клиническая 126

Deter, Auguste 177, 194, 221

DHEAS 125 – 6

сахарный диабет 71, 103, 108, 239-40

ВИЧ/СПИД 141, 145

ДИАН (Доминирующе

Унаследованная сеть Альцгеймера

) 193

диетические ограничения (DR) см.

ограничение калорийности (CR)

теория одноразовой сомы 9,

21 – 5, 93, 153

ДНК см. также генетика 90

эпигенетика 149 – 52, 155

р53 52 – 3

излучение 30-31, 80

платформы репликации 70 – 1

теломеры 46 – 8

собаки, как модель

организмы 214 – 15, 218

Дунан, Райан 37

дофамин 180

Синдром Дауна 182, 184,

190

Drosophila melanogaster смотри также

фруктовые хлопья 77 – 80, 82, 97

разработка лекарственных средств

процесс 235 – 8

врожденный дискератоз 48

Слоны, рак в 89 – 90 годах

Эли Лилли 223

Эммануил, Иезекииль 11

Лонгитюдное изучение английского языка

Старение 204

ENL (узловатая эритема

проказа) 236 – 7

эпигенетика 149 – 55

эпигенетические изменения 26

эпигенетические часы 152 – 5, 159

эпигенетические метки 151, 161,

164, 190

эпигеном 149 – 55, 164

метилирование 151 – 2, 154 – 5

эволюционные теории 17 – 20

упражнение 121, 131 – 2, 151, 229

Экспериментальное исследование клеток 42

Фараджер, Ричард 13, 54,

67 – 9, 71, 74 – 5, 234

Финч, Калеб 208 – 14, 216 – 20,

223 – 4, 229

Флеминг, Александр 245

fl u 130

Летная база, 81

Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами

(УПРАВЛЕНИЕ ПО САНИТАРНОМУ НАДЗОРУ ЗА КАЧЕСТВОМ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТОВ И МЕДИКАМЕНТОВ) 235, 237, 242 – 3

FOXO 95 – 6, 98 – 101

Franceschi, Claudio 119

Франклин, Розалинда 44, 150

свободные радикалы см. также окислительные

урон 29 – 37, 52, 70, 95,

102, 119,

Фридман, Дэвид 91 – 2, 94

фруктовые хлопья 33, 77 – 84, 97, 115 – 18,

205, 233, 244

Галега оффи

чиналис 239

Гатц, Маргарет 206

Джемс, Дэвид 32 – 5, 37, 95 - 7,

101 – 4, 242

гены 68 – 9, 149

возраст-1 91 – 3

АПОЕ e4 197 – 206, 212 – 18,

225, 228

ПРИЛОЖЕНИЕ 182 – 5, 189, 191, 193,

195, 206

чико 98, 101

9781472936080_txt_print.indb 267

8/5/2020 8:24:47 УТРА

268

Я Н Д Е Х

daf-2 91 – 2, 94, 98 – 101, 104

FOXO 95 – 6, 98 – 101

геном фруктовой мякоти 80

экспрессия генов 162, 164

Myc 161

р21 58

р53 52 – 3, 55, 58, 60

пресенилин 1 и 2 190 – 1,

224

ТОМ40 203 – 5

гены дикого типа 103 – 4

генетика 9, 17 – 19, 79

Болезнь Альцгеймера

исследование 182 – 6, 224

нестабильность генома 26

Биология генома 153

Герон 49

ГлаксоСмитКлайн 201, 234

Гленнер, Джордж 182 – 3

Гловер, Дэвид 77 – 8

Гоут, Элисон 189, 204

Грациус, Майкл 199

Грейдер, Кэрол 47

Гарантия, Ленни, Нестареющий

Задание 48 – 9

Гердон, Джон 159

Гузелла, Джеймс 183 – 4

Гатри, Вуди 183

Холл, Стивен С. Торговцы из

Бессмертие 42 – 3

признаки старения 25 – 7, 48,

163, 165

Харди, Джон 183 – 5, 188 – 90,

193 – 4, 197 – 8, 205 – 6, 223

Харман, Денхам 29 – 32

Харрис, Лорна 234 – 5

Харви, Уильям 85

Хейфл Айк, Леонард 39 – 44, 49,

51 – 2, 67, 209

Лимит сена 42, 49, 60, 68

Воздух , благоприятный для здоровья 241

болезни сердца смотри также

сердечно-сосудистые заболевания 48,

62, 233

Наследственный Церебральный

Кровотечение при

амилоидозе голландского типа

(HCHWA-D) 183, 185

Херд, Фрэнк, 45 лет

ВИЧ 137, 140 – 8, 236

Холлидей, Робин 19, 22, 23

Холстедж, Хенне 165

Хорват, Стив 152 – 4

Хорвиц, Роберт 84

Проект "Геном человека" 45

Хант, Питер 140 – 1, 143 – 5,

147 – 8

Болезнь Хантингтона 18,

183 – 4

Прогерия Хатчинсона – Гилфорда

синдром (HGPS) 68, 162

гидра 9

теория гиперфункций 102 – 5

бИология 46

иммунная система 53 – 4, 57, 62,

119 – 32

адаптивный 127 – 32

цитомегаловирус

(CMV) 133 – 7

первые респонденты 122 – 6

дырявый кишечник 119, 143, 225 – 6

индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

(iPSCs) 155, 157-66

инфекции 123, 127 – 8

fl u 130

паразитический 211 – 14

воспламенение 55 – 6, 63, 71,

119 – 22, 132,

загрязнение окружающей среды 217

ВИЧ 143 – 4

9781472936080_txt_print.indb 268

8/5/2020 8:24:47 УТРА

I N D E X 269

воспалительные цитокины 55,

57, 71 – 2, 120 – 1

мышцы, роль 120 – 21

Народ циманэ 211 – 13

инсулин 226 – 7

Международная ассоциация

Биомедицинская

Геронтология 32

джеллифи ш 9

Дженн, Крейг 123

Дженнингс, Кэрол 186, 187-93

Дженнингс, Джон 186, 187-93

Йохем, Тодд 112

Джонсон, Том 91 – 4

Журнал экспериментальных исследований

Медицина 41

Журнал питания,

108

Капахи, Панкадж 23 – 4, 114,

244 – 5

Кеньон, Синтия 83, 91 – 4,

100

Киплинг, Дэвид 72 – 5

Кирквуд, Том 14, 19-25,

153

Класс, Майкл 91 – 2

Кубес, Пол 123

Кун, Томас 95 – 6

L-допа 180 – 1

Ланцет, 197

Лейн, Дэвид 53, 58

Латорре, Ева 235

дырявые кишки 119, 143, 225 – 6

фруктовые хлопья и 116-17

Ливерс, Салли 98

проказа 236 – 7

Левин, Арни 53

ожидаемая продолжительность жизни при рождении 10-11 лет

Литгоу, Гордон 33 – 7, 245

Лорд, Джанет 120 – 1, 123 – 6,

131 – 2, 153 – 4

Los Angeles Times 109

Мартин, Джордж 69

Мэй, Пьеру 53

Маккей, Клайв 107 – 8, 115,

167 – 8

Макклинток, Барбара 43 – 4, 46

Макдональд, Роджер 108

Медавар, Питер 17-18

Мелов, Саймон 33 – 4

Т-клетки памяти 127 – 8, 134

Mendel, Gregor 79 – 80, 85

метформин 237 – 43, 246

Фонд Мафусаила 112

метилирование 151 – 2, 154 – 5

микроглия 206, 217

Моллюск Минг 88, 241

митохондрии 31, 119 – 20

митохондриальная дисфункция

гипотеза 27, 202, 203

Мурхед, Пол 41 – 2

Заболеваемость и смертность

Еженедельный отчет

(MMWR) 139

Морган, Томас

Охота 78 – 80

Muller, Hermann J. 44, 80

мышечная атрофия 84

мышцы и

воспламенение 120 – 1

Myc 161

Голый Ученый, 101

Национальные институты здравоохранения

(NIH) 43, 61 – 2

Руководство по медицинскому обслуживанию и

Использование лабораторных

животных 168

9781472936080_txt_print.indb 269

8/5/2020 8:24:47 УТРА

270

Я Н Д Е Х

Природа 20, 23, 171, 183, 189,

236

Новости природы 175

нейромедиаторы 180 – 1

нейтрофилы см. также белая кровь

ячейки 122 – 6

NHS (Национальное здравоохранение

Служба) 12 – 13, 14,

132, 240

Nikolich-Zugich, Janko 127 – 8,

130, 133 – 6

сеть зондирования питательных веществ 26-7,

94 – 9, 101, 105

О'Нил, Билл 91

Обама, Барак 73

Старый, 53-летний Ллойд

Orgel, Leslie 23, 28

Остеопороз, гиперфункция

теория и практика

Конюх, Лиззи 234

окислительное повреждение 29 – 37, 52,

55, 95, 102, 162,

метформин, оказывающий защитное действие

из 240

окситоцин 172 – 3

р21 58, 60

p38 MAPK 71 – 5

р53 52 – 3, 55, 58, 60

в слонах 89 – 90

парабиоз 166 – 8, 170 – 3,

175 – 6

паразитарные инфекции 211 – 14

Партридж, Линда 96 – 9, 102 – 3,

105, 114 – 18, 130

Торф, Эмма, 78

Pfi zer 224

пневмония 123 – 6, 139

Помра, Чарльз 39, 43

Помероло, декан 111 – 13, 118

возрастная структура населения 10-11 лет

преждевременное старение смотрите также

Синдром Вернера 30,

48, 64-76,

определение 149

ВИЧ/СПИД 141, 144 – 5,

147 – 8

Прескотт, Кэрол 205

пресенилин 1 и 2 190 – 1,224

прогероидные состояния (преждевременные

старение) 65 – 76

врожденный дискератоз 48

Хатчинсон – Гилфорд

синдром прогерии

(HGPS) 68, 162

Синдром Вернера 66 – 76

запрограммированная гибель клеток 84

проблемы с предстательной железой 19, 103

стабильность белка 26, 88 - 9

протеостаз, потеря 26

куахог, оушен смотри также, как

Моллюск 87-89

радиационное облучение 29 – 30

Рэмси, Джон 108

Рэндо, Том 170 – 1, 173

РАО, Оперативная память 201 – 3, 213, 224 – 6,

231

рапамицин 62 – 3, 114, 241

Редди, Прадип 163

Рейк, Вольф 154 – 5, 163

платформы репликации 70 – 1

ресвератрол 233 – 5

Ричардсон, Арлан 36

Факторы сплайсинга РНК 234 – 5

Розы, Аллен 197 – 8, 200 – 1,

203 – 4

Россор, Мартин 183 - 5, 188 – 9,

193, 195

Рот, Мартин 178 – 9

9781472936080_txt_print.indb 270

8/5/2020 8:24:47 УТРА

I N D E X 271

Раус, Пейтон 41 – 2, 209 – 10

Королевская Фармацевтическая Компания

Общество 235

Сэнгер, Фред 45

Сапей, Лиз 124

Сондерс, Энн 198

мусорные ячейки 29, 31, 190, 217

Наука 33, 98, 185, 210, 238,

241, 243

Научные часы 189

Ученый, 165

стареющие клетки см. клеточные

старение

сенолитики 58 – 9

Ша, Шарон 174

шарк, Гренландия 9

Щепинов, Михаил 30

Шескин, Джейкоб 237

черепица 129 – 30, 133

Сиутас, Константинос 217

Сиртрис 234

Сестра Мэри 194 – 5

Смит, Джон Мейнард 23

курение 218 – 20

Сноудон, Дэвид 194 – 5

соланезумаб 223

статины 124 – 5

Стегл, Оливер 155

стволовые клетки 24, 54 – 5, 120, 133

истощение 27, 165 – 6

кроветворный стержень

ячейки 165

индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

(iPSCs) 155, 157-66

Sterne, Jean 239

стресс 73, 125, 135, 226

Стритматтер, Уоррен 197 – 8,

201

штрихи 10, 55, 100, 183, 185

Салстон, Джон 84

Шведский реестр близнецов 206 – 7

Шостак, Джек 46 – 7

Т-клетки 127 – 9, 131, 134,

144 – 5

Табтианг, Рамон 93 – 4

Тада, Такаши 159

ПРИРУЧИТЬ (Нацеленный на старение

с Метформином) 237 – 43

тау-клубки 181 - 2, 190, 194 – 5,

201 – 2,

теломераза 47 – 9, 60

теломеры 9, 43 – 9, 162

истощение теломер 26, 48 – 9

Синдром Вернера 69 – 70

Темпл, Роберт 243

TGF-бета 172 – 3

талидомид 236 – 7

Тор, Карл 236 – 7

тимус 131

ФНО-альфа 217

Томлинсон, Бернард 178 – 9

ТОМ40 203 – 5

Фермент TOR 60 – 3, 101, 114

Токсикологическая патология 215

традиционный китайский

медицина 16, 231, 233

Специалист по переводу, 49

травма 125-6, 154

Народ циманэ 211 – 12, 214

средства для подавления опухолей 53, 55, 60,

89 – 90

исследования близнецов 135 – 6, 206 – 7

язвы 54, 74 - 5

Здравоохранение и выход на пенсию в США

Исследование 204

вакцинация 128, 130, 136 - 7

Ван Андель-Шиппер,

Hendrikje 165

9781472936080_txt_print.indb 271

8/5/2020 8:24:47 УТРА

272

Я Н Д Е Х

Ван Реммен, Холли, 36 лет

вирус ветряной оспы 129 – 30

Виагра 236

вирусы 129 – 30, 133 – 7

ВИЧ 137, 140 – 8

Von Hagens, Gunther Body

Миры 13

Ставки, Эми 168 – 71

Уолфорд, Рой 108 – 11

Уокер, Ричард, Почему мы

Возраст 15 лет

Уотсон, Джеймс 44, 150

теории износа 9,

29 – 37

Вайндрух, Рик 109

Weismann, August 16 – 17, 20,

22, 29

Вайсман, Ирвинг 168

Синдром Вернера 66 – 76

заживление ран 74-5

Уэст, Майкл, 49 лет

белые кровяные тельца см. также

нейтрофилы 57,

122

– 6,

152, 165

Уиллкокс, Брэдли 99 – 100

Уильямс, Джордж 18 – 19

Везе, Карл 209

Инициатива в области охраны здоровья женщин

Изучение памяти

(ПРИХОТИ) 216

Вонг, Кейн 182 – 3

Вудворт, Чарльз 78

Всемирная Организация здравоохранения

(КТО) 139, 145, 147,

214, 220

заживление ран 54 – 7, 74 – 5,

123, 130

Висс-Корэй, Тони 173 – 6

Яманака, Шинья 157 – 64

Юн, Максимина 56

зидовудин (AZT) 236

9781472936080_txt_print.indb 272

8/5/2020 8:24:47 УТРА

Оставить комментарий
Размещен: 11/08/2024, изменен: 11/08/2024. 717k. Статистика.
Монография: Естествознание

Связаться с программистом сайта.
Новые книги авторов СИ, вышедшие из печати:
О.Болдырева "Крадуш. Чужие души" М.Николаев "Вторжение на Землю"
Как попасть в этoт список

Кожевенное мастерство | Сайт "Художники" | Доска об'явлений "Книги"